Um estudo para avaliar o efeito da insuficiência hepática na farmacocinética do Glasdegib

Critério de inclusão:

1. Indivíduos do sexo feminino saudáveis ​​ou com insuficiência hepática sem potencial para engravidar e/ou indivíduos do sexo masculino que, no momento da triagem, tenham entre 18 e 75 anos de idade, inclusive.

2. Indivíduos do sexo feminino sem potencial para engravidar devem atender a pelo menos 1 dos seguintes critérios:

   1. Estado pós-menopausa alcançado, definido da seguinte forma: cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem causa patológica ou fisiológica alternativa; com um nível sérico de hormônio folículo-estimulante (FSH) confirmando o estado pós-menopausa;
   2. Foram submetidas a uma histerectomia documentada e/ou ooforectomia bilateral;
   3. Ter insuficiência ovariana clinicamente confirmada. Todas as outras mulheres (incluindo mulheres com ligaduras de trompas) são consideradas com potencial para engravidar.
3. Índice de massa corporal (IMC) de 17,5 a 40 kg/m2; e um peso corporal total > 50 kg (110 lb).
4. Evidência de um documento de consentimento informado pessoalmente assinado e datado, indicando que o sujeito (ou um representante legal) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
5. Indivíduos que desejam e são capazes de cumprir todas as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

Critérios de inclusão adicionais para indivíduos com função hepática normal:

Os indivíduos na coorte de função hepática normal (Coorte 3) devem ser considerados saudáveis ​​e atender a todos os seguintes critérios adicionais de inclusão para serem elegíveis para inclusão no estudo:

1. Sem compromisso hepático conhecido ou suspeito com base nos testes de função hepática, albumina e tempo de protrombina, definidos como a seguir:

   1. ALT e AST <= limite superior do normal (LSN);
   2. Bilirrubina total <= 1,5 × LSN; indivíduos com história de síndrome de Gilbert podem ter bilirrubina direta medida e seriam elegíveis para este estudo desde que o nível de bilirrubina direta não seja superior a 0,5 mg/dL;
   3. Fosfatase alcalina <= LSN;
   4. Albumina dentro da faixa normal (intervalos laboratoriais locais);
   5. Tempo de protrombina (PT) dentro da faixa normal (intervalos laboratoriais locais).

2. Os indivíduos devem atender aos critérios de correspondência demográfica, incluindo:

   1. Um peso corporal total que é +/- 10 kg da mediana da população das coortes agrupadas de insuficiência hepática (Coortes 1 e 2).
   2. Uma idade que é +/- 5 anos da mediana da população das coortes agrupadas de insuficiência hepática (Coortes 1 e 2).
3. Sem compromisso hepático conhecido ou suspeito.
4. Saudável é definido como nenhuma anormalidade clinicamente relevante identificada por um histórico médico detalhado, exame físico completo, incluindo medição da pressão arterial (PA) e frequência de pulso (PR), ECG de 12 derivações ou testes laboratoriais clínicos.

Critérios de inclusão adicionais para indivíduos com função hepática prejudicada:

Os indivíduos nas coortes de insuficiência hepática (coortes 1 e 2) devem atender aos seguintes critérios adicionais de inclusão para serem elegíveis para inscrição no estudo:

1. Satisfazer os critérios para Classe B ou C da Classificação Child-Pugh modificada.
2. Um diagnóstico de disfunção hepática decorrente de doença hepatocelular (e não secundária a qualquer processo hepatocelular agudo em andamento) documentado por histórico médico, exame físico, biópsia hepática, ultrassonografia hepática, tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI).
3. Insuficiência hepática estável conhecida, definida como nenhuma evidência de alteração clinicamente significativa no estado da doença nos últimos 30 dias, conforme documentado pelo histórico médico recente do indivíduo (por exemplo, sem piora dos sinais clínicos de insuficiência hepática ou sem piora da bilirrubina total ou do tempo de protrombina em mais de 50%).
4. Regime de medicamento estável definido como não iniciar um novo medicamento ou alterar a dosagem dentro de sete dias ou cinco meias-vidas (o que for mais longo) antes da dosagem do produto experimental. A história de abuso de álcool é permitida desde que os resultados do teste de álcool sejam negativos na Triagem e no Dia -1, e o sujeito esteja disposto e seja capaz de cumprir as diretrizes de estilo de vida.

Critério de exclusão:

1. Qualquer condição que possivelmente afete a absorção do medicamento (por exemplo, gastrectomia).
2. Um teste de drogas de urina positivo. Indivíduos com insuficiência hepática (Coortes 1 e 2) serão elegíveis para participar se seu teste de drogas na urina for positivo com um medicamento para uma substância prescrita que não se espera que interfira na farmacocinética do glasdegib.
3. Mulheres grávidas; mulheres amamentando; indivíduos férteis do sexo masculino que não desejam ou não podem usar pelo menos um método contraceptivo altamente eficaz, conforme descrito neste protocolo, durante o estudo e por pelo menos 90 dias após a dose de glasdegib e abster-se de doar esperma durante o período do estudo Estudo e por pelo menos 90 dias após a dose de glasdegib.
4. História de sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina.
5. Doação de sangue de aproximadamente 1 litro (500 mL) ou mais dentro de 56 dias antes da dosagem.
6. Não querer ou não conseguir cumprir os Requisitos de Estilo de Vida.
7. Indivíduos que são membros da equipe do centro de investigação diretamente envolvidos na condução do estudo e seus familiares, membros da equipe do centro supervisionados pelo investigador ou indivíduos que são funcionários da Pfizer diretamente envolvidos na condução do estudo.
8. História de sensibilidade conhecida ao glasdegib.
9. Tratamento com um medicamento experimental dentro de 30 dias (ou conforme determinado pela exigência local) ou 5 meias-vidas anteriores à dose de glasdegib (o que for mais longo).
10. Indivíduos com histórico ou resultados positivos atuais para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
11. Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica, incluindo ideação suicida recente (no último ano) ou ativa ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do produto em investigação ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornaria o sujeito inapropriado para entrar neste estudo.

Critérios de Exclusão Adicionais para Indivíduos com Função Hepática Normal:

Além disso, indivíduos na coorte de função hepática normal (Coorte 3) apresentando qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

1. Evidência ou história de doença hematológica, renal, endócrina, pulmonar, gastrointestinal, cardiovascular, hepática, psiquiátrica, neurológica ou alérgica clinicamente significativa (incluindo alergias a medicamentos consideradas relevantes para a participação neste estudo, mas excluindo alergias sazonais assintomáticas não tratadas no momento de dosagem).
2. História de consumo regular de álcool superior a 7 drinques/semana para mulheres ou 14 drinques/semana para homens (1 drinque = 5 onças (150 mL) de vinho ou 12 onças (360 mL) de cerveja ou 1,5 onças (45 mL) de bebidas destiladas ) dentro de 6 meses após a triagem.
3. Triagem da PA supina => 140 mm Hg (sistólica) ou => 90 mm Hg (diastólica), após pelo menos 5 minutos de repouso supino. Se a PA for => 140 mm Hg (sistólica) ou => 90 mm Hg (diastólica), a PA deve ser repetida mais duas vezes e a média dos três valores de PA deve ser usada para determinar a elegibilidade do indivíduo.
4. ECG de 12 derivações demonstrando QTcF > 450 ms ou um intervalo QRS > 120 ms na triagem. Se o QTcF exceder 450 ms ou o QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais duas vezes e a média dos três valores de QTcF ou QRS deve ser usada para determinar a elegibilidade do paciente.
5. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos e suplementos dietéticos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de lasdegib. Como exceção, acetaminofeno/paracetamol pode ser usado em doses de =<1 g/dia. O uso limitado de medicamentos sem receita médica que não afetem a segurança do sujeito ou os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso após a aprovação do patrocinador. Suplementos fitoterápicos e terapia de reposição hormonal devem ter sido descontinuados pelo menos 28 dias antes da dose do produto experimental.
6. Indivíduos com histórico ou resultados positivos atuais para hepatite B ou hepatite C, incluindo antígeno de superfície da hepatite B (HepBsAg), anticorpo core da hepatite B (HepBcAb) ou anticorpo da hepatite C (HCVAb).

Critérios de exclusão adicionais para indivíduos com função hepática prejudicada:

Além disso, os indivíduos nas coortes de insuficiência hepática (Coortes 1 e 2) apresentando qualquer um dos seguintes não serão incluídos no estudo:

1. Outra doença clinicamente significativa que contraindica o medicamento do estudo ou que pode afetar a farmacocinética do glasdegib (distúrbios estáveis, crônicos e controlados, como hipertensão e diabetes, podem ser aceitáveis).
2. Carcinoma hepático e síndrome hepatorrenal ou expectativa de vida <1 ano.
3. Submetida a cirurgia de derivação porta-cava. NOTA: Indivíduos com shunt portossistêmico intra-hepático transjugular (TIPS) são permitidos desde que atendam aos critérios de classificação de Child-Pugh
4. História de hemorragia gastrointestinal devido a varizes esofágicas ou úlceras pépticas menos de um mês antes da entrada no estudo.
5. Qualquer anormalidade laboratorial clinicamente significativa, exceto para os parâmetros influenciados por insuficiência hepática. Devido ao potencial de alteração da função hepática em pacientes com insuficiência renal, os indivíduos devem ter uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) corrigida para sua área de superfície corporal de => 75 mL/min com base na equação de Modificação da Dieta na Doença Renal (MDRD). , com uma única repetição permitida para avaliar a elegibilidade, se necessário.
6. Presença de encefalopatia clinicamente ativa em estágio 3 ou 4.
7. Ascite grave descontrolada e/ou derrame pleural.
8. Triagem da pressão arterial => 160 mm Hg (sistólica) ou => 90 mm Hg (diastólica), após pelo menos 5 minutos de repouso na posição supina. Se a PA inicial for => 160 mm Hg (sistólica) ou => 90 mm Hg (diastólica), a PA deve ser repetida mais duas vezes e a média dos três valores de PA deve ser usada para determinar a elegibilidade do indivíduo.
9. Triagem de ECG supino de 12 derivações demonstrando QTcF > 470 ms ou um intervalo QRS > 120 ms. Se o QTcF inicial exceder 470 ms ou o QRS exceder 120 ms, o ECG deve ser repetido mais duas vezes e a média dos três valores de QTcF ou QRS deve ser usada para determinar a elegibilidade do paciente.
10. Uso de alimentos, medicamentos ou suplementos dietéticos que possam afetar a farmacocinética do glasdegib em 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da dose de glasdegib. O uso de medicamentos que não afetam a segurança do sujeito e são clinicamente necessários para o tratamento e manutenção da doença hepática e outras comorbidades estáveis ​​pré-existentes e/ou concorrentes são permitidos com a aprovação do patrocinador. O uso limitado de medicamentos não prescritos que não afetem a segurança do sujeito ou os resultados gerais do estudo pode ser permitido caso a caso com a aprovação do patrocinador. Suplementos fitoterápicos e terapia de reposição hormonal devem ter sido descontinuados pelo menos 28 dias antes da dose do produto experimental.
11. Uso concomitante de qualquer um dos seguintes alimentos ou medicamentos conhecidos por inibir o CYP3A4 (consulte o patrocinador em caso de dúvida se um alimento ou medicamento se enquadra em qualquer uma das categorias acima) dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de a dose de glasdegib, até a conclusão da última coleta de amostra PK. O uso de inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 inclui, entre outros: amprenavir, aprepitanto, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacino, claritromicina, conivaptan, darunavir, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fluconazol, fosamprenavir, imatinibe, indinavir, itraconazol, cetoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, verapamil, voriconazol, suco de toranja ou frutas cítricas relacionadas com toranja (por exemplo, laranjas de Sevilha, pomelos). O uso tópico dessas medicações (se aplicável), como creme de cetoconazol 2%, é permitido. Todos os medicamentos concomitantes devem ser aprovados pelo patrocinador.
12. Uso concomitante de qualquer um dos seguintes alimentos ou medicamentos conhecidos por induzir o CYP3A4 (consulte o patrocinador em caso de dúvida se um alimento ou medicamento se enquadra em qualquer uma das categorias acima) dentro de 12 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes de a dose do produto experimental, até a finalização da última coleta de amostra PK. Indutores fortes ou moderados do CYP3A4 incluem, mas não estão limitados a: avasimiba, bosentana, carbamazepina, efavirenz, etravirina, felbamato, modafinil, nafcilina, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina e erva de São João. Todos os medicamentos concomitantes devem ser aprovados pelo patrocinador.
13. Indivíduos com síndrome do QT longo congênito, histórico médico de Torsades de Pointes ou arritmias ventriculares clinicamente significativas.
14. Uso de IBPs, incluindo, entre outros, esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol e rabeprazol, dentro de 5 dias antes do dia da dose de glasdegib (dia 1).
15. Os indivíduos se absterão de tomar lactulose ou outros medicamentos que possam resultar em diarreia ou evacuações excessivas (> 2) por dia dentro de 12 horas antes da dosagem de glasdegib e 12 horas após a dosagem.