Eine Studie zur Bewertung der Auswirkung einer Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Glasdegib

Einschlusskriterien:

1. Gesunde oder leberbehinderte weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter und/oder männliche Probanden, die zum Zeitpunkt des Screenings zwischen 18 und 75 Jahren alt waren.

2. Weibliche Probanden im nicht gebärfähigen Alter müssen mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

   1. Erreichter postmenopausaler Status, definiert wie folgt: Ausbleiben der regulären Menstruation für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate ohne alternative pathologische oder physiologische Ursache; mit einem Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH), der den postmenopausalen Zustand bestätigt;
   2. sich einer dokumentierten Hysterektomie und/oder bilateralen Oophorektomie unterzogen haben;
   3. Sie haben ein medizinisch bestätigtes Eierstockversagen. Alle anderen weiblichen Probanden (einschließlich Frauen mit Tubenligaturen) gelten als im gebärfähigen Alter.
3. Body-Mass-Index (BMI) von 17,5 bis 40 kg/m2; und ein Gesamtkörpergewicht >50 kg (110 lb).
4. Nachweis einer persönlich unterzeichneten und datierten Einverständniserklärung, aus der hervorgeht, dass der Proband (oder ein gesetzlicher Vertreter) über alle relevanten Aspekte der Studie informiert wurde.
5. Probanden, die bereit und in der Lage sind, alle geplanten Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Probanden mit normaler Leberfunktion:

Probanden in der Kohorte mit normaler Leberfunktion (Kohorte 3) müssen als gesund gelten und alle folgenden zusätzlichen Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Keine bekannte oder vermutete Leberfunktionsstörung, basierend auf Leberfunktionstests, Albumin und Prothrombinzeit, definiert wie folgt:

   1. ALT und AST <= obere Normgrenze (ULN);
   2. Gesamtbilirubin <= 1,5 × ULN; Bei Personen mit einem Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte kann möglicherweise direktes Bilirubin gemessen werden und sie wären für diese Studie geeignet, sofern der direkte Bilirubinspiegel nicht mehr als 0,5 mg/dl beträgt;
   3. Alkalische Phosphatase <= ULN;
   4. Albumin im Normalbereich (lokale Laborbereiche);
   5. Prothrombinzeit (PT) im normalen Bereich (lokale Laborbereiche).

2. Die Probanden müssen die demografischen Matching-Kriterien erfüllen, darunter:

   1. Ein Gesamtkörpergewicht, das +/- 10 kg des Bevölkerungsmedians der gepoolten Kohorten mit Leberfunktionsstörungen (Kohorten 1 und 2) beträgt.
   2. Ein Alter, das +/- 5 Jahre des Bevölkerungsmedians der gepoolten Kohorten mit Leberfunktionsstörungen (Kohorten 1 und 2) beträgt.
3. Keine bekannte oder vermutete Leberfunktionsstörung.
4. „Gesund“ ist definiert als keine klinisch relevanten Anomalien, die durch eine detaillierte Anamnese, eine vollständige körperliche Untersuchung, einschließlich Messung von Blutdruck (BP) und Pulsfrequenz (PR), 12-Kanal-EKG oder klinische Labortests, festgestellt werden.

Zusätzliche Einschlusskriterien für Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion:

Probanden in den Kohorten mit Leberfunktionsstörung (Kohorten 1 und 2) müssen die folgenden zusätzlichen Einschlusskriterien erfüllen, um für die Aufnahme in die Studie in Frage zu kommen:

1. Erfüllen Sie die Kriterien für Klasse B oder C der modifizierten Child-Pugh-Klassifikation.
2. Eine Diagnose einer Leberfunktionsstörung aufgrund einer hepatozellulären Erkrankung (und nicht sekundär zu einem akuten laufenden hepatozellulären Prozess), dokumentiert durch Anamnese, körperliche Untersuchung, Leberbiopsie, Leberultraschall, Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT).
3. Bekannte stabile Leberfunktionsstörung, definiert als keine Anzeichen einer klinisch signifikanten Änderung des Krankheitsstatus innerhalb der letzten 30 Tage, wie durch die jüngste Krankengeschichte des Probanden dokumentiert (z. B. keine Verschlechterung der klinischen Anzeichen einer Leberfunktionsstörung oder keine Verschlechterung des Gesamtbilirubins oder der Prothrombinzeit). um mehr als 50 %).
4. Ein stabiles Medikamentenregime bedeutet, dass nicht innerhalb von sieben Tagen oder fünf Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Dosierung des Prüfpräparats mit einem neuen Medikament begonnen oder die Dosierung geändert wird. Alkoholmissbrauch in der Anamnese ist zulässig, sofern die Ergebnisse des Alkoholtests beim Screening und am ersten Tag negativ sind und der Proband bereit und in der Lage ist, sich an die Lebensstilrichtlinien zu halten.

Ausschlusskriterien:

1. Jeder Zustand, der möglicherweise die Arzneimittelabsorption beeinträchtigt (z. B. Gastrektomie).
2. Ein positiver Drogentest im Urin. Personen mit Leberfunktionsstörung (Kohorten 1 und 2) sind zur Teilnahme berechtigt, wenn ihr Urin-Drogentest mit einem Medikament für eine verschriebene Substanz, von der nicht erwartet wird, dass sie die Pharmakokinetik von Glasdegib beeinträchtigt, positiv ausfällt.
3. Schwangere weibliche Probanden; stillende weibliche Probanden; fruchtbare männliche Probanden, die für die Dauer der Studie und für mindestens 90 Tage nach der Glasdegib-Dosis nicht bereit oder nicht in der Lage sind, mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode wie in diesem Protokoll beschrieben anzuwenden und für die Dauer der Behandlung auf eine Samenspende zu verzichten Studie und für mindestens 90 Tage nach der Glasdegib-Dosis.
4. Vorgeschichte einer Empfindlichkeit gegenüber Heparin oder Heparin-induzierter Thrombozytopenie.
5. Blutspende von etwa 1 Pint (500 ml) oder mehr innerhalb von 56 Tagen vor der Dosierung.
6. Nicht bereit oder nicht in der Lage, die Lebensstilanforderungen einzuhalten.
7. Probanden, bei denen es sich um direkt an der Durchführung der Studie beteiligte Mitarbeiter des Untersuchungsstandorts und deren Familienangehörige, Mitarbeiter des Standorts, die anderweitig vom Prüfer beaufsichtigt werden, oder Probanden, bei denen es sich um Mitarbeiter von Pfizer handelt, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind.
8. Vorgeschichte bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Glasdegib.
9. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 30 Tagen (oder entsprechend den örtlichen Anforderungen) oder 5 Halbwertszeiten vor der Glasdegib-Dosis (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist).
10. Probanden mit einer Vorgeschichte oder aktuellen positiven Ergebnissen für das humane Immundefizienzvirus (HIV).
11. Andere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, einschließlich neuer (innerhalb des letzten Jahres) oder aktiver Suizidgedanken oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Prüfpräparaten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen können und, nach Einschätzung des Urteils, das Risiko erhöhen des Untersuchers würde das Thema für die Aufnahme in diese Studie ungeeignet machen.

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Probanden mit normaler Leberfunktion:

Darüber hinaus werden Probanden in der Kohorte mit normaler Leberfunktion (Kohorte 3), die eines der folgenden Symptome aufweisen, nicht in die Studie einbezogen:

1. Hinweise oder Anamnese klinisch bedeutsamer hämatologischer, renaler, endokriner, pulmonaler, gastrointestinaler, kardiovaskulärer, hepatischer, psychiatrischer, neurologischer oder allergischer Erkrankungen (einschließlich Arzneimittelallergien, die für die Teilnahme an dieser Studie als relevant erachtet werden, jedoch ausgenommen unbehandelte, asymptomatische, saisonale Allergien zu diesem Zeitpunkt). der Dosierung).
2. Vorgeschichte eines regelmäßigen Alkoholkonsums von mehr als 7 Getränken/Woche bei Frauen oder 14 Getränken/Woche bei Männern (1 Getränk = 5 Unzen (150 ml) Wein oder 12 Unzen (360 ml) Bier oder 1,5 Unzen (45 ml) Schnaps ) innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.
3. Screening des Blutdrucks in Rückenlage => 140 mm Hg (systolisch) oder => 90 mm Hg (diastolisch), nach mindestens 5 Minuten Ruhe in Rückenlage. Wenn der Blutdruck => 140 mm Hg (systolisch) oder => 90 mm Hg (diastolisch) beträgt, sollte der Blutdruck noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der drei Blutdruckwerte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.
4. 12-Kanal-EKG mit QTcF >450 ms oder einem QRS-Intervall >120 ms beim Screening. Wenn QTcF 450 ms oder QRS 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der drei QTcF- oder QRS-Werte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.
5. Einnahme von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Arzneimitteln und Nahrungsergänzungsmitteln innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis Lasdegib. Als Ausnahme kann Paracetamol/Paracetamol in Dosen von =<1 g/Tag verwendet werden. Die eingeschränkte Verwendung nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, von denen nicht angenommen wird, dass sie die Sicherheit des Probanden oder die Gesamtergebnisse der Studie beeinträchtigen, kann im Einzelfall nach Genehmigung durch den Sponsor gestattet werden. Pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel und Hormonersatztherapien müssen mindestens 28 Tage vor der Dosis des Prüfpräparats abgesetzt worden sein.
6. Personen mit einer Vorgeschichte oder aktuellen positiven Ergebnissen für Hepatitis B oder Hepatitis C, einschließlich Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HepBsAg), Hepatitis-B-Kernantikörper (HepBcAb) oder Hepatitis-C-Antikörper (HCVAb).

Zusätzliche Ausschlusskriterien für Personen mit eingeschränkter Leberfunktion:

Darüber hinaus werden Probanden in den Kohorten mit Leberfunktionsstörungen (Kohorten 1 und 2), die eines der folgenden Symptome aufweisen, nicht in die Studie einbezogen:

1. Andere klinisch bedeutsame Erkrankungen, die das Studienmedikament kontraindizieren oder die PK von Glasdegib beeinflussen können (stabile, chronische, kontrollierte Erkrankungen wie Bluthochdruck und Diabetes können akzeptabel sein).
2. Leberkarzinom und hepatorenales Syndrom oder Lebenserwartung <1 Jahr.
3. Wurde einer Porta-Caval-Shunt-Operation unterzogen. HINWEIS: Probanden mit einem transjugulären intrahepatischen portosystemischen Shunt (TIPS) sind zugelassen, sofern sie die Kriterien der Child-Pugh-Klassifizierung erfüllen
4. Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen entweder aufgrund von Ösophagusvarizen oder Magengeschwüren weniger als einen Monat vor Studienbeginn.
5. Jede klinisch signifikante Laboranomalie mit Ausnahme der Parameter, die durch eine Leberfunktionsstörung beeinflusst werden. Aufgrund der Möglichkeit einer Veränderung der Leberfunktion bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion müssen die Probanden eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) haben, korrigiert um ihre Körperoberfläche von => 75 ml/min, basierend auf der Gleichung zur Änderung der Ernährung bei Nierenerkrankungen (MDRD). , wobei bei Bedarf eine einzige Wiederholung zur Beurteilung der Eignung zulässig ist.
6. Vorliegen einer klinisch aktiven Enzephalopathie im Stadium 3 oder 4.
7. Schwerer unkontrollierter Aszites und/oder Pleuraerguss.
8. Screening-Blutdruck => 160 mm Hg (systolisch) oder => 90 mm Hg (diastolisch), nach mindestens 5 Minuten Rückenlage. Wenn der anfängliche Blutdruck => 160 mm Hg (systolisch) oder => 90 mm Hg (diastolisch) beträgt, sollte der Blutdruck noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der drei Blutdruckwerte sollte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.
9. Screening eines 12-Kanal-EKGs in Rückenlage mit QTcF >470 ms oder einem QRS-Intervall >120 ms. Wenn der anfängliche QTcF-Wert 470 ms oder der QRS-Wert 120 ms überschreitet, sollte das EKG noch zweimal wiederholt werden und der Durchschnitt der drei QTcF- oder QRS-Werte verwendet werden, um die Eignung des Probanden zu bestimmen.
10. Verwendung von Nahrungsmitteln, Medikamenten oder Nahrungsergänzungsmitteln, die die PK von Glasdegib beeinflussen können, innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Glasdegib-Dosis. Die Verwendung von Medikamenten, von denen angenommen wird, dass sie die Sicherheit des Probanden nicht beeinträchtigen und die für die Behandlung und Aufrechterhaltung von Lebererkrankungen und anderen bereits bestehenden und/oder gleichzeitig bestehenden stabilen Komorbiditäten medizinisch notwendig sind, ist mit Genehmigung des Sponsors zulässig. Die eingeschränkte Verwendung nicht verschreibungspflichtiger Medikamente, von denen nicht angenommen wird, dass sie die Sicherheit des Probanden oder die Gesamtergebnisse der Studie beeinträchtigen, kann im Einzelfall mit Genehmigung des Sponsors gestattet werden. Pflanzliche Nahrungsergänzungsmittel und Hormonersatztherapien müssen mindestens 28 Tage vor der Dosis des Prüfpräparats abgesetzt worden sein.
11. Gleichzeitige Einnahme eines der folgenden Lebensmittel oder Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 hemmen (konsultieren Sie den Sponsor, wenn Sie Zweifel haben, ob ein Lebensmittel oder Medikament in eine der oben genannten Kategorien fällt) innerhalb von 7 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zuvor die Glasdegib-Dosis bis zum Abschluss der letzten PK-Probenentnahme. Die Verwendung starker oder mäßiger CYP3A4-Inhibitoren umfasst unter anderem: Amprenavir, Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Conivaptan, Darunavir, Delavirdin, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir, Mibefradil, Miconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Troleandomycin, Verapamil, Voriconazol, Grapefruitsaft oder Grapefruit/Grapefruit-verwandte Zitrusfrüchte (z. B. Sevilla-Orangen, Pampelmusen). Die topische Anwendung dieser Medikamente (falls zutreffend), wie z. B. 2 % Ketoconazol-Creme, ist erlaubt. Alle Begleitmedikamente müssen vom Sponsor genehmigt werden.
12. Gleichzeitige Einnahme eines der folgenden Lebensmittel oder Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie CYP3A4 induzieren (konsultieren Sie den Sponsor, wenn Sie Zweifel haben, ob ein Lebensmittel oder Medikament in eine der oben genannten Kategorien fällt) innerhalb von 12 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) zuvor die Dosis des Prüfpräparats bis zum Abschluss der letzten PK-Probenentnahme. Zu den starken oder mäßigen CYP3A4-Induktoren zählen unter anderem: Avasimibe, Bosentan, Carbamazepin, Efavirenz, Etravirin, Felbamat, Modafinil, Nafcillin, Nevirapin, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampin, Rifapentin und Johanniskraut. Alle Begleitmedikamente müssen vom Sponsor genehmigt werden.
13. Personen mit angeborenem Long-QT-Syndrom, Torsades de Pointes in der Krankengeschichte oder klinisch signifikanten ventrikulären Arrhythmien.
14. Verwendung von PPIs, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Esomeprazol, Lansoprazol, Omeprazol, Pantoprazol und Rabeprazol, innerhalb von 5 Tagen vor dem Tag der Glasdegib-Dosis (Tag 1).
15. Die Probanden verzichten innerhalb von 12 Stunden vor der Glasdegib-Dosierung und 12 Stunden nach der Dosierung auf die Einnahme von Lactulose oder anderen Medikamenten, die zu Durchfall führen oder übermäßigen (>2) Stuhlgang pro Tag haben könnten.