En studie för att utvärdera effekten av nedsatt leverfunktion på farmakokinetiken för Glasdegib

Inklusionskriterier:

1. Friska eller nedsatt leverfunktion, kvinnliga försökspersoner som inte är fertila och/eller manliga försökspersoner som vid tidpunkten för screening är mellan 18 och 75 år, inklusive.

2. Kvinnliga försökspersoner som inte är fertila måste uppfylla minst ett av följande kriterier:

   1. Uppnådd postmenopausal status, definierad enligt följande: upphörande av regelbunden menstruation under minst 12 månader i följd utan alternativ patologisk eller fysiologisk orsak; med en nivå av follikelstimulerande hormon (FSH) i serum som bekräftar det postmenopausala tillståndet;
   2. Har genomgått en dokumenterad hysterektomi och/eller bilateral ooforektomi;
   3. Har medicinskt bekräftad äggstockssvikt. Alla andra kvinnliga försökspersoner (inklusive kvinnor med tubal ligering) anses vara i fertil ålder.
3. Body mass index (BMI) på 17,5 till 40 kg/m2; och en total kroppsvikt >50 kg (110 lb).
4. Bevis på ett personligt undertecknat och daterat informerat samtyckesdokument som indikerar att försökspersonen (eller en juridisk representant) har informerats om alla relevanta aspekter av studien.
5. Försökspersoner som är villiga och kan följa alla schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer.

Ytterligare inklusionskriterier för försökspersoner med normal leverfunktion:

Försökspersoner i den normala leverfunktionskohorten (kohort 3) måste anses vara friska och uppfylla alla följande ytterligare inklusionskriterier för att vara berättigade till registrering i studien:

1. Ingen känd eller misstänkt nedsatt leverfunktion baserat på leverfunktionstester, albumin och protrombintid, definierat som följande:

   1. ALT och AST <= övre normalgräns (ULN);
   2. Totalt bilirubin <= 1,5 × ULN; försökspersoner med en historia av Gilberts syndrom kan få direkt bilirubin mätt och skulle vara berättigade till denna studie förutsatt att den direkta bilirubinnivån inte är högre än 0,5 mg/dL;
   3. Alkaliskt fosfatas <= ULN;
   4. Albumin inom det normala intervallet (lokala labbintervall);
   5. Protrombintid (PT) inom det normala intervallet (lokala labbintervall).

2. Ämnen måste uppfylla kriterierna för demografisk matchning, inklusive:

   1. En total kroppsvikt som är +/- 10 kg av populationsmedianen för de sammanslagna kohorterna med nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2).
   2. En ålder som är +/- 5 år av populationsmedianen för de poolade kohorterna med nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2).
3. Ingen känd eller misstänkt nedsatt leverfunktion.
4. Frisk definieras som inga kliniskt relevanta avvikelser som identifierats genom en detaljerad medicinsk historia, fullständig fysisk undersökning, inklusive blodtrycksmätning (BP) och pulsmätning (PR), 12 avlednings-EKG eller kliniska laboratorietester.

Ytterligare inklusionskriterier för försökspersoner med nedsatt leverfunktion:

Försökspersoner i kohorter med nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2) måste uppfylla följande ytterligare inklusionskriterier för att vara kvalificerade för registrering i prövningen:

1. Uppfylla kriterierna för klass B eller C i den modifierade Child-Pugh-klassificeringen.
2. En diagnos av leverdysfunktion på grund av hepatocellulär sjukdom (och inte sekundär till någon akut pågående hepatocellulär process) dokumenterad genom medicinsk historia, fysisk undersökning, leverbiopsi, leverultraljud, datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT).
3. Känd stabil leverfunktionsnedsättning, definierad som inga tecken på kliniskt signifikant förändring i sjukdomsstatus under de senaste 30 dagarna, som dokumenterats av patientens senaste medicinska historia (t.ex. inga försämrade kliniska tecken på nedsatt leverfunktion eller ingen försämring av total bilirubin- eller protrombintid med mer än 50 %).
4. Stabil läkemedelsregim definierad som att inte påbörja ett nytt läkemedel eller ändra dosering inom sju dagar eller fem halveringstider (beroende på vilket som är längre) före doseringen av prövningsprodukten. Historia av alkoholmissbruk är tillåtet förutsatt att resultaten av alkoholtestet är negativa vid screening och på dag -1, och att personen är villig och kan följa livsstilsriktlinjerna.

Exklusions kriterier:

1. Alla tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. gastrektomi).
2. Ett positivt urindrogtest. Försökspersoner med nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2) kommer att vara berättigade att delta om deras urinläkemedelstest är positivt med ett läkemedel för en ordinerad substans som inte förväntas störa PK av glasdegib.
3. Gravida kvinnliga försökspersoner; ammande kvinnliga försökspersoner; fertila manliga försökspersoner som är ovilliga eller oförmögna att använda minst en mycket effektiv preventivmetod enligt beskrivningen i detta protokoll under hela studien och i minst 90 dagar efter glasdegib-dosen och avstår från spermiedonation under hela studien. Studie och i minst 90 dagar efter glasdegib-dosen.
4. Anamnes med känslighet för heparin eller heparininducerad trombocytopeni.
5. Blodgivning på cirka 1 pint (500 ml) eller mer inom 56 dagar före dosering.
6. Ovillig eller oförmögen att följa livsstilskraven.
7. Försökspersoner som är anställda på undersökningsplatsen som är direkt involverade i genomförandet av studien och deras familjemedlemmar, platspersonal som på annat sätt övervakas av utredaren eller försökspersoner som är Pfizer-anställda som är direkt involverade i genomförandet av studien.
8. Historik med känd känslighet för glasdegib.
9. Behandling med ett prövningsläkemedel inom 30 dagar (eller enligt lokalt behov) eller 5 halveringstider före dosen av glasdegib (beroende på vilket som är längre).
10. Försökspersoner med en historia av eller aktuella positiva resultat för humant immunbristvirus (HIV).
11. Andra akuta eller kroniska medicinska eller psykiatriska tillstånd inklusive nyligen (inom det senaste året) eller aktiva självmordstankar eller laboratorieavvikelser som kan öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av prövningsprodukter eller kan störa tolkningen av studieresultat och, enligt bedömningen av utredaren, skulle göra ämnet olämpligt för inträde i denna studie.

Ytterligare uteslutningskriterier för försökspersoner med normal leverfunktion:

Dessutom kommer försökspersoner i den normala leverfunktionskohorten (kohort 3) som uppvisar något av följande inte att inkluderas i försöket:

1. Bevis eller historia av kliniskt signifikanta hematologiska, renala, endokrina, pulmonella, gastrointestinala, kardiovaskulära, lever-, psykiatriska, neurologiska eller allergiska sjukdomar (inklusive läkemedelsallergier som anses relevanta för deltagande i denna studie, men exklusive obehandlade, asymtomatiska, säsongsbetonade allergier vid den tidpunkten av dosering).
2. Historik med regelbunden alkoholkonsumtion överstigande 7 drinkar/vecka för kvinnor eller 14 drinkar/vecka för män (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 mL) öl eller 1,5 ounces (45 mL) starksprit ) inom 6 månader efter screening.
3. Screening av ryggläge => 140 mm Hg (systoliskt) eller => 90 mm Hg (diastoliskt), efter minst 5 minuters liggande vila. Om blodtrycket är => 140 mm Hg (systoliskt) eller => 90 mm Hg (diastoliskt), bör blodtrycket upprepas två gånger till och medelvärdet av de tre blodtrycksvärdena bör användas för att fastställa patientens behörighet.
4. 12-avlednings-EKG som visar QTcF >450 ms eller ett QRS-intervall >120 ms vid screening. Om QTcF överstiger 450 ms, eller QRS överstiger 120 ms, ska EKG upprepas två gånger till och medelvärdet av de tre QTcF- eller QRS-värdena ska användas för att fastställa patientens berättigande.
5. Användning av receptbelagda eller receptfria läkemedel och kosttillskott inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av lasdegib. Som ett undantag kan paracetamol/paracetamol användas i doser på =<1 g/dag. Begränsad användning av receptfria läkemedel som inte tros påverka patientsäkerheten eller de övergripande resultaten av studien kan tillåtas från fall till fall efter godkännande av sponsorn. Växtbaserade kosttillskott och hormonbehandling måste ha avbrutits minst 28 dagar före dosen av prövningsprodukten.
6. Försökspersoner med en historia av eller aktuella positiva resultat för hepatit B eller hepatit C, inklusive hepatit B-ytantigen (HepBsAg), hepatit B-kärnantikropp (HepBcAb) eller hepatit C-antikropp (HCVAb).

Ytterligare uteslutningskriterier för försökspersoner med nedsatt leverfunktion:

Dessutom kommer försökspersoner i kohorter med nedsatt leverfunktion (kohorter 1 och 2) som uppvisar något av följande inte att inkluderas i prövningen:

1. Andra kliniskt signifikanta sjukdomar som kontraindicerar studieläkemedlet eller som kan påverka PK för glasdegib (stabila, kroniska, kontrollerade störningar som högt blodtryck och diabetes kan vara acceptabla).
2. Leverkarcinom och hepatorenalt syndrom eller förväntad livslängd <1 år.
3. Genomgått porta-caval shuntoperation. OBS: Försökspersoner med en transjugulär intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) är tillåtna förutsatt att de uppfyller Child-Pugh-klassificeringskriterierna
4. Historik med gastrointestinala blödningar antingen på grund av esofagusvaricer eller magsår mindre än en månad före studiestart.
5. Alla kliniskt signifikanta laboratorieavvikelser förutom de parametrar som påverkas av nedsatt leverfunktion. På grund av risken för förändring av leverfunktionen hos patienter med nedsatt njurfunktion måste försökspersonerna ha en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) korrigerad för sin kroppsyta på => 75 ml/min baserat på ekvationen för modifiering av diet vid njursjukdom (MDRD). , med en enda upprepning tillåten för att bedöma behörighet, om det behövs.
6. Förekomst av kliniskt aktiv stadium 3 eller 4 encefalopati.
7. Svår okontrollerad ascites och/eller pleurautgjutning.
8. Screening av blodtryck => 160 mm Hg (systoliskt) eller => 90 mm Hg (diastoliskt), efter minst 5 minuters liggande vila. Om initialt BP är => 160 mm Hg (systoliskt) eller => 90 mm Hg (diastoliskt), bör BP upprepas två gånger till och medelvärdet av de tre BP-värdena ska användas för att bestämma patientens lämplighet.
9. Screening av liggande 12-avlednings-EKG som visar QTcF >470 ms eller ett QRS-intervall >120 ms. Om initial QTcF överstiger 470 ms, eller QRS överstiger 120 ms, ska EKG upprepas två gånger till och medelvärdet av de tre QTcF- eller QRS-värdena ska användas för att fastställa patientens berättigande.
10. Användning av mat, läkemedel eller kosttillskott som kan påverka PK av glasdegib inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dosen av glasdegib. Användning av mediciner som inte tros påverka patientens säkerhet och som är medicinskt nödvändiga för behandling och underhåll av leversjukdom och andra redan existerande och/eller samtidiga stabila komorbida tillstånd är tillåten med godkännande av sponsorn. Begränsad användning av receptfria läkemedel som inte tros påverka patientsäkerheten eller de övergripande resultaten av studien kan tillåtas från fall till fall med godkännande av sponsorn. Växtbaserade kosttillskott och hormonbehandling måste ha avbrutits minst 28 dagar före dosen av prövningsprodukten.
11. Samtidig användning av något av följande livsmedel eller läkemedel som är kända för att hämma CYP3A4 (konsultera sponsorn om du är osäker på om ett livsmedel eller ett läkemedel faller inom någon av ovanstående kategorier) inom 7 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dosen av glasdegib, tills slutförandet av den sista PK-provtagningen. Användning av starka eller måttliga CYP3A4-hämmare inkluderar, men är inte begränsad till: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacin, klaritromycin, conivaptan, darunavir, delavirdin, diltiazem, erytromycin, flukonazol, fosamprenavira, indikonina, itazole, fosamprenavir,azole vir, mibefradil, mikonazol, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromycin, troleandomycin, verapamil, voriconazol, grapefruktjuice eller grapefrukt/grapefrukt-relaterade citrusfrukter (t.ex. Sevilla apelsiner, pomelos). Lokal användning av dessa läkemedel (om tillämpligt), såsom 2 % ketokonazolkräm, är tillåten. Alla samtidiga mediciner måste godkännas av sponsorn.
12. Samtidig användning av något av följande livsmedel eller läkemedel som är kända för att inducera CYP3A4 (konsultera sponsorn om du är osäker på om ett livsmedel eller ett läkemedel faller inom någon av ovanstående kategorier) inom 12 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är längre) före dosen av undersökningsprodukten, tills den sista PK-provtagningen är klar. Starka eller måttliga CYP3A4-inducerare inkluderar men är inte begränsade till: avasimibe, bosentan, karbamazepin, efavirenz, etravirin, felbamat, modafinil, nafcillin, nevirapin, fenobarbital, fenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, rifentin, och St. John' wort. All samtidig medicinering måste godkännas av sponsorn.
13. Patienter med medfödda långt QT-syndrom, medicinsk historia av Torsades de Pointes eller kliniskt signifikanta ventrikulära arytmier.
14. Användning av PPI, inklusive men inte begränsat till esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol och rabeprazol, inom 5 dagar före dagen för glasdegib-dosen (dag 1).
15. Försökspersoner kommer att avstå från att ta laktulos eller andra läkemedel som kan resultera i diarré eller ha överdriven (>2) tarmrörelser per dag inom 12 timmar före dosering av glasdegib och 12 timmar efter dosering.