Uno studio per valutare l'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di Glasdegib

Criterio di inclusione:

1. Soggetti di sesso femminile sani o con compromissione epatica in età non fertile e/o soggetti di sesso maschile che, al momento dello Screening, hanno un'età compresa tra 18 e 75 anni inclusi.

2. I soggetti di sesso femminile potenzialmente non fertili devono soddisfare almeno 1 dei seguenti criteri:

   1. Stato postmenopausale raggiunto, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza causa alternativa patologica o fisiologica; con un livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) che conferma lo stato postmenopausale;
   2. Sono stati sottoposti a isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
   3. Avere insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico. Tutti gli altri soggetti di sesso femminile (comprese le donne con legatura delle tube) sono considerati potenzialmente fertili.
3. Indice di massa corporea (BMI) da 17,5 a 40 kg/m2; e un peso corporeo totale> 50 kg (110 libbre).
4. Evidenza di un documento di consenso informato firmato e datato personalmente che indichi che il soggetto (o un rappresentante legale) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
5. - Soggetti che sono disposti e in grado di rispettare tutte le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio.

Ulteriori criteri di inclusione per soggetti con funzionalità epatica normale:

I soggetti nella coorte con funzionalità epatica normale (Coorte 3) devono essere considerati sani e soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione aggiuntivi per essere idonei all'arruolamento nello studio:

1. Nessuna compromissione epatica nota o sospetta sulla base dei test di funzionalità epatica, dell'albumina e del tempo di protrombina, definita come segue:

   1. ALT e AST <= limite superiore della norma (ULN);
   2. Bilirubina totale <= 1,5 × ULN; i soggetti con una storia di sindrome di Gilbert possono avere la bilirubina diretta misurata e sarebbero eleggibili per questo studio a condizione che il livello di bilirubina diretta non sia superiore a 0,5 mg/dL;
   3. Fosfatasi alcalina <= ULN;
   4. Albumina entro il range normale (range di laboratorio locale);
   5. Tempo di protrombina (PT) entro il range normale (range di laboratorio locale).

2. I soggetti devono soddisfare i criteri di corrispondenza demografica, tra cui:

   1. Un peso corporeo totale pari a +/- 10 kg della mediana della popolazione delle coorti con compromissione epatica raggruppate (coorti 1 e 2).
   2. Un'età pari a +/- 5 anni della mediana della popolazione delle coorti con compromissione epatica riunite (coorti 1 e 2).
3. Nessuna compromissione epatica nota o sospetta.
4. Sano è definito come nessuna anomalia clinicamente rilevante identificata da una storia medica dettagliata, un esame fisico completo, inclusa la misurazione della pressione sanguigna (BP) e della frequenza cardiaca (PR), ECG a 12 derivazioni o test clinici di laboratorio.

Criteri di inclusione aggiuntivi per soggetti con funzionalità epatica compromessa:

I soggetti nelle coorti con compromissione epatica (coorti 1 e 2) devono soddisfare i seguenti criteri di inclusione aggiuntivi per essere idonei all'arruolamento nello studio:

1. Soddisfare i criteri per la Classe B o C della classificazione Child-Pugh modificata.
2. Una diagnosi di disfunzione epatica dovuta a malattia epatocellulare (e non secondaria a qualsiasi processo epatocellulare acuto in corso) documentata da anamnesi, esame fisico, biopsia epatica, ecografia epatica, tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI).
3. Compromissione epatica stabile nota, definita come nessuna evidenza di cambiamento clinicamente significativo dello stato della malattia negli ultimi 30 giorni, come documentato dall'anamnesi medica recente del soggetto (p. es., nessun peggioramento dei segni clinici di compromissione epatica, o nessun peggioramento della bilirubina totale o del tempo di protrombina di oltre il 50%).
4. Regime farmacologico stabile definito come non iniziare un nuovo farmaco o modificare il dosaggio entro sette giorni o cinque emivite (a seconda di quale sia la più lunga) prima della somministrazione del prodotto sperimentale. La storia di abuso di alcol è consentita a condizione che i risultati dell'alcol test siano negativi allo screening e al giorno -1 e che il soggetto sia disposto e in grado di attenersi alle linee guida sullo stile di vita.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi condizione che possa influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, gastrectomia).
2. Un test antidroga sulle urine positivo. I soggetti con compromissione epatica (Coorti 1 e 2) saranno idonei a partecipare se il loro test antidroga sulle urine è positivo con un farmaco per una sostanza prescritta che non dovrebbe interferire con la PK di glasdegib.
3. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza; soggetti di sesso femminile che allattano; soggetti maschi fertili che non vogliono o non sono in grado di utilizzare almeno un metodo contraccettivo altamente efficace come indicato in questo protocollo per la durata dello studio e per almeno 90 giorni dopo la dose di glasdegib e, astenersi dalla donazione di sperma per la durata del Studio e per almeno 90 giorni dopo la dose di glasdegib.
4. Storia di sensibilità all'eparina o trombocitopenia indotta da eparina.
5. Donazione di sangue di circa 1 pinta (500 ml) o più entro 56 giorni prima della somministrazione.
6. Riluttante o incapace di rispettare i requisiti dello stile di vita.
7. - Soggetti che sono membri del personale del sito sperimentale direttamente coinvolti nella conduzione dello studio e loro familiari, membri del personale del sito altrimenti supervisionati dallo sperimentatore o soggetti che sono dipendenti Pfizer direttamente coinvolti nella conduzione dello studio.
8. Storia di sensibilità nota a glasdegib.
9. Trattamento con un farmaco sperimentale entro 30 giorni (o come determinato dai requisiti locali) o 5 emivite precedenti la dose di glasdegib (a seconda di quale sia il periodo più lungo).
10. Soggetti con una storia o risultati positivi attuali per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Altre condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche tra cui ideazione suicidaria recente (nell'ultimo anno) o attiva o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del prodotto sperimentale o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio del ricercatore, renderebbe il soggetto inappropriato per l'ingresso in questo studio.

Criteri di esclusione aggiuntivi per soggetti con funzionalità epatica normale:

Inoltre, i soggetti nella coorte con funzionalità epatica normale (Coorte 3) che presentano una delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

1. Evidenza o anamnesi di malattia ematologica, renale, endocrina, polmonare, gastrointestinale, cardiovascolare, epatica, psichiatrica, neurologica o allergica clinicamente significativa (comprese le allergie ai farmaci ritenute rilevanti per la partecipazione a questo studio, ma escluse le allergie stagionali non trattate, asintomatiche al momento di dosaggio).
2. Storia di consumo regolare di alcol superiore a 7 drink/settimana per le donne o 14 drink/settimana per i maschi (1 drink = 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di superalcolici ) entro 6 mesi dallo Screening.
3. Screening PA supina => 140 mm Hg (sistolica) o => 90 mm Hg (diastolica), dopo almeno 5 minuti di riposo supino. Se la PA è => 140 mm Hg (sistolica) o => 90 mm Hg (diastolica), la PA deve essere ripetuta altre due volte e la media dei tre valori di PA deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.
4. ECG a 12 derivazioni che dimostra QTcF >450 msec o un intervallo QRS >120 msec allo Screening. Se il QTcF supera i 450 msec, o il QRS supera i 120 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre due volte e la media dei tre valori QTcF o QRS deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.
5. Uso di farmaci da prescrizione o senza prescrizione medica e integratori alimentari entro 7 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia più lungo) prima della prima dose di lasdegib. In via eccezionale, paracetamolo/paracetamolo può essere utilizzato a dosi di =<1 g/giorno. L'uso limitato di farmaci non soggetti a prescrizione medica che non si ritiene influiscano sulla sicurezza dei soggetti o sui risultati complessivi dello studio può essere consentito caso per caso previa approvazione da parte dello sponsor. Gli integratori a base di erbe e la terapia ormonale sostitutiva devono essere stati interrotti almeno 28 giorni prima della dose del prodotto sperimentale.
6. Soggetti con una storia o risultati positivi attuali per l'epatite B o l'epatite C, incluso l'antigene di superficie dell'epatite B (HepBsAg), l'anticorpo centrale dell'epatite B (HepBcAb) o l'anticorpo dell'epatite C (HCVAb).

Criteri di esclusione aggiuntivi per soggetti con funzionalità epatica compromessa:

Inoltre, i soggetti nelle coorti con compromissione epatica (coorti 1 e 2) che presentano una delle seguenti condizioni non saranno inclusi nello studio:

1. Altre malattie clinicamente significative che controindicano il farmaco in studio o che possono influenzare la PK di glasdegib (possono essere accettabili disturbi stabili, cronici e controllati come ipertensione e diabete).
2. Carcinoma epatico e sindrome epatorenale o aspettativa di vita <1 anno.
3. Ha subito un intervento di shunt porta-cavale. NOTA: i soggetti con uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (TIPS) sono ammessi a condizione che soddisfino i criteri di classificazione Child-Pugh
4. - Storia di emorragia gastrointestinale dovuta a varici esofagee o ulcere peptiche meno di un mese prima dell'ingresso nello studio.
5. Qualsiasi anomalia di laboratorio clinicamente significativa ad eccezione di quei parametri influenzati dall'insufficienza epatica. A causa della potenziale alterazione della funzione epatica nei pazienti con compromissione renale, i soggetti devono avere una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) corretta per la loro superficie corporea di => 75 mL/min sulla base dell'equazione Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) , con un'unica ripetizione consentita per valutare l'idoneità, se necessario.
6. Presenza di encefalopatia di stadio 3 o 4 clinicamente attiva.
7. Grave ascite incontrollata e/o versamento pleurico.
8. Screening della pressione arteriosa => 160 mm Hg (sistolica) o => 90 mm Hg (diastolica), dopo almeno 5 minuti di riposo supino. Se la PA iniziale è => 160 mm Hg (sistolica) o => 90 mm Hg (diastolica), la PA deve essere ripetuta altre due volte e la media dei tre valori di PA deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.
9. Screening supino ECG a 12 derivazioni che dimostra un QTcF >470 msec o un intervallo QRS >120 msec. Se il QTcF iniziale supera i 470 msec, o il QRS supera i 120 msec, l'ECG deve essere ripetuto altre due volte e la media dei tre valori QTcF o QRS deve essere utilizzata per determinare l'idoneità del soggetto.
10. Uso di cibo, farmaci o integratori alimentari che possono influenzare la PK di glasdegib entro 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della dose di glasdegib. L'uso di farmaci che non si ritiene possano influire sulla sicurezza del soggetto e che siano necessari dal punto di vista medico per il trattamento e il mantenimento della malattia epatica e di altre condizioni di comorbidità stabili preesistenti e/o concomitanti è consentito previa approvazione dello sponsor. L'uso limitato di farmaci non soggetti a prescrizione medica che non si ritiene influiscano sulla sicurezza dei soggetti o sui risultati complessivi dello studio può essere consentito caso per caso con l'approvazione dello sponsor. Gli integratori a base di erbe e la terapia ormonale sostitutiva devono essere stati interrotti almeno 28 giorni prima della dose del prodotto sperimentale.
11. Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti alimenti o farmaci noti per inibire il CYP3A4 (consultare lo sponsor in caso di dubbi sul fatto che un alimento o un farmaco rientri in una delle categorie di cui sopra) entro 7 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della la dose di glasdegib, fino al completamento dell'ultima raccolta del campione PK. L'uso di inibitori forti o moderati del CYP3A4 include ma non è limitato a: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacina, claritromicina, conivaptan, darunavir, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fluconazolo, fosamprenavir, imatinib, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, lopinavir, mibefradil, miconazolo, nefazodone, nelfinavir, posaconazolo, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, troleandomicina, verapamil, voriconazolo, succo di pompelmo o pompelmo/agrumi correlati al pompelmo (p. es., arance di Siviglia, pomelo). È consentito l'uso topico di questi farmaci (se applicabile), come la crema di ketoconazolo al 2%. Tutti i farmaci concomitanti devono essere approvati dallo sponsor.
12. Uso concomitante di uno qualsiasi dei seguenti alimenti o farmaci noti per indurre il CYP3A4 (consultare lo sponsor in caso di dubbi sul fatto che un alimento o un farmaco rientri in una delle categorie di cui sopra) entro 12 giorni o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima della la dose del prodotto sperimentale, fino al completamento dell'ultima raccolta del campione PK. Induttori forti o moderati del CYP3A4 includono ma non sono limitati a: avasimibe, bosentan, carbamazepina, efavirenz, etravirina, felbamato, modafinil, nafcillina, nevirapina, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina, rifapentin e erba di San Giovanni. Tutti i farmaci concomitanti devono essere approvati dallo sponsor.
13. Soggetti con sindrome del QT lungo congenita, anamnesi di torsioni di punta o aritmie ventricolari clinicamente significative.
14. Uso di PPI, inclusi ma non limitati a esomeprazolo, lansoprazolo, omeprazolo, pantoprazolo e rabeprazolo, entro 5 giorni prima del giorno della dose di glasdegib (giorno 1).
15. I soggetti si asterranno dall'assumere lattulosio o altri farmaci che potrebbero provocare diarrea o avere movimenti intestinali eccessivi (>2) al giorno entro 12 ore prima della somministrazione di glasdegib e 12 ore dopo la somministrazione.