Badanie oceniające wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę glasdegibu

Kryteria przyjęcia:

1. Zdrowe lub z zaburzeniami czynności wątroby kobiety, które nie mogą zajść w ciążę i/lub mężczyźni, którzy w czasie badania przesiewowego byli w wieku od 18 do 75 lat włącznie.

2. Kobiety w wieku rozrodczym muszą spełniać co najmniej 1 z następujących kryteriów:

   1. Osiągnięty stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej; z poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy potwierdzającym stan pomenopauzalny;
   2. przeszły udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników;
   3. Mieć medycznie potwierdzoną niewydolność jajników. Wszystkie inne kobiety (w tym kobiety z podwiązaniem jajowodów) uważa się za zdolne do zajścia w ciążę.
3. Wskaźnik masy ciała (BMI) od 17,5 do 40 kg/m2; i całkowitą masę ciała > 50 kg (110 funtów).
4. Dowód w postaci własnoręcznie podpisanego i opatrzonego datą dokumentu świadomej zgody wskazującego, że uczestnik (lub jego przedstawiciel prawny) został poinformowany o wszystkich istotnych aspektach badania.
5. Pacjenci, którzy chcą i są w stanie przestrzegać wszystkich zaplanowanych wizyt, planu leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Dodatkowe kryteria włączenia dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby:

Pacjenci z kohorty z prawidłową czynnością wątroby (kohorta 3) muszą być uznani za zdrowych i spełniać wszystkie poniższe dodatkowe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do włączenia do badania:

1. Brak znanych lub podejrzewanych zaburzeń czynności wątroby na podstawie testów czynnościowych wątroby, czasu albuminowego i czasu protrombinowego, zdefiniowanych następująco:

   1. AlAT i AspAT <= górna granica normy (GGN);
   2. bilirubina całkowita <= 1,5 × GGN; osoby z zespołem Gilberta w wywiadzie mogą mieć mierzoną bilirubinę bezpośrednią i kwalifikują się do tego badania, pod warunkiem, że poziom bilirubiny bezpośredniej nie przekracza 0,5 mg/dl;
   3. Fosfataza alkaliczna <= GGN;
   4. Albumina w normalnym zakresie (zakresy lokalnych badań laboratoryjnych);
   5. Czas protrombinowy (PT) w normalnym zakresie (lokalne zakresy laboratoryjne).

2. Osoby badane muszą spełniać kryteria dopasowania demograficznego, w tym:

   1. Całkowita masa ciała, która wynosi +/- 10 kg mediany populacji połączonych kohort z zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2).
   2. Wiek wynoszący +/- 5 lat od mediany populacji połączonych kohort z zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2).
3. Brak znanych lub podejrzewanych zaburzeń czynności wątroby.
4. Zdrowy jest definiowany jako brak istotnych klinicznie nieprawidłowości stwierdzonych na podstawie szczegółowego wywiadu lekarskiego, pełnego badania fizykalnego, w tym pomiaru ciśnienia krwi (BP) i częstości tętna (PR), 12-odprowadzeniowego EKG lub klinicznych testów laboratoryjnych.

Dodatkowe kryteria włączenia dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

Pacjenci w kohortach z zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2) muszą spełniać następujące dodatkowe kryteria włączenia, aby kwalifikować się do udziału w badaniu:

1. Spełniają kryteria klasy B lub C zmodyfikowanej klasyfikacji Child-Pugh.
2. Rozpoznanie dysfunkcji wątroby spowodowanej chorobą komórek wątrobowych (a nie wtórnej do jakiegokolwiek ostrego toczącego się procesu wątrobowokomórkowego) udokumentowane wywiadem lekarskim, badaniem przedmiotowym, biopsją wątroby, ultrasonografią wątroby, tomografią komputerową (CT) lub rezonansem magnetycznym (MRI).
3. Znana stabilna niewydolność wątroby, zdefiniowana jako brak dowodów na klinicznie istotną zmianę stanu choroby w ciągu ostatnich 30 dni, potwierdzona ostatnim wywiadem lekarskim pacjenta (np. brak nasilenia objawów klinicznych niewydolności wątroby lub brak pogorszenia bilirubiny całkowitej lub czasu protrombinowego o ponad 50%).
4. Stabilny schemat leczenia zdefiniowany jako nie rozpoczynanie nowego leku lub zmiana dawki w ciągu siedmiu dni lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed podaniem dawki badanego produktu. Historia nadużywania alkoholu jest dopuszczalna pod warunkiem, że wyniki testu na obecność alkoholu w badaniu przesiewowym iw dniu -1 są ujemne, a badany jest chętny i zdolny do przestrzegania wytycznych dotyczących stylu życia.

Kryteria wyłączenia:

1. Każdy stan, który może mieć wpływ na wchłanianie leku (np. wycięcie żołądka).
2. Pozytywny test na obecność narkotyków w moczu. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2) będą kwalifikować się do udziału, jeśli ich wynik testu na obecność narkotyków w moczu jest pozytywny na obecność leku na przepisaną substancję, która nie powinna wpływać na farmakokinetykę glasdegibu.
3. Kobiety w ciąży; kobiety karmiące piersią; płodnych mężczyzn, którzy nie chcą lub nie mogą stosować co najmniej jednej wysoce skutecznej metody antykoncepcji opisanej w niniejszym protokole przez czas trwania badania i przez co najmniej 90 dni po podaniu dawki glasdegibu oraz powstrzymują się od dawstwa nasienia przez czas Studiuj i przez co najmniej 90 dni po dawce glasdegibu.
4. Historia wrażliwości na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną.
5. Oddanie krwi w ilości około 1 pinty (500 ml) lub większej w ciągu 56 dni przed dawkowaniem.
6. Niechęć lub niezdolność do przestrzegania Wymogów dotyczących stylu życia.
7. Osoby będące członkami personelu ośrodka badawczego bezpośrednio zaangażowane w prowadzenie badania i członkowie ich rodzin, członkowie personelu ośrodka w inny sposób nadzorowani przez badacza lub osoby będące pracownikami firmy Pfizer bezpośrednio zaangażowanymi w prowadzenie badania.
8. Historia znanej wrażliwości na glasdegib.
9. Leczenie badanym lekiem w ciągu 30 dni (lub zgodnie z lokalnymi wymaganiami) lub 5 okresów półtrwania poprzedzających podanie dawki glasdegibu (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy).
10. Pacjenci z historią lub obecnie pozytywnymi wynikami na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV).
11. Inny ostry lub przewlekły stan medyczny lub psychiatryczny, w tym niedawne (w ciągu ostatniego roku) lub aktywne myśli samobójcze lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogą zwiększać ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem produktu badanego lub mogą zakłócać interpretację wyników badania oraz, w ocenie badacza, sprawiłoby, że osoba badana byłaby nieodpowiednia do włączenia do tego badania.

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla pacjentów z prawidłową czynnością wątroby:

Ponadto uczestnicy z kohorty z prawidłową czynnością wątroby (kohorta 3), u których występuje którykolwiek z poniższych objawów, nie zostaną włączeni do badania:

1. Dowody lub historia klinicznie istotnych chorób hematologicznych, nerkowych, endokrynologicznych, płucnych, żołądkowo-jelitowych, sercowo-naczyniowych, wątroby, psychiatrycznych, neurologicznych lub alergicznych (w tym alergie na leki uznane za istotne dla udziału w tym badaniu, ale z wyłączeniem nieleczonych, bezobjawowych, sezonowych alergii w czasie dawkowania).
2. Historia regularnego spożywania alkoholu przekraczająca 7 drinków/tydzień dla kobiet lub 14 drinków/tydzień dla mężczyzn (1 drink = 5 uncji (150 ml) wina lub 12 uncji (360 ml) piwa lub 1,5 uncji (45 ml) mocnego alkoholu ) w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
3. Badanie przesiewowe BP w pozycji leżącej => 140 mm Hg (skurczowe) lub => 90 mm Hg (rozkurczowe), po co najmniej 5 minutach odpoczynku na plecach. Jeśli BP wynosi => 140 mm Hg (skurczowe) lub => 90 mm Hg (rozkurczowe), BP należy powtórzyć jeszcze dwa razy, a średnią z trzech wartości BP należy wykorzystać do określenia kwalifikacji pacjenta.
4. 12-odprowadzeniowe EKG wykazujące QTcF >450 ms lub odstęp QRS >120 ms podczas badania przesiewowego. Jeśli QTcF przekracza 450 ms lub zespół QRS przekracza 120 ms, EKG należy powtórzyć jeszcze dwa razy, a do określenia kwalifikacji pacjenta należy użyć średniej z trzech wartości QTcF lub QRS.
5. Stosowanie leków na receptę lub bez recepty oraz suplementów diety w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem pierwszej dawki lasdegibu. Wyjątkowo można stosować acetaminofen/paracetamol w dawkach =<1 g/dobę. Ograniczone stosowanie leków dostępnych bez recepty, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników lub ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach po zatwierdzeniu przez sponsora. Suplementy ziołowe i hormonalną terapię zastępczą należy odstawić co najmniej 28 dni przed podaniem dawki badanego produktu.
6. Pacjenci z historią lub obecnie pozytywnymi wynikami na zapalenie wątroby typu B lub zapalenie wątroby typu C, w tym antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HepBsAg), przeciwciało przeciw rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (HepBcAb) lub przeciwciało przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCVAb).

Dodatkowe kryteria wykluczenia dla pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby:

Ponadto uczestnicy z kohort z zaburzeniami czynności wątroby (kohorty 1 i 2), u których wystąpił którykolwiek z poniższych objawów, nie zostaną włączeni do badania:

1. Inna istotna klinicznie choroba, która jest przeciwwskazaniem do badanego leku lub może wpływać na farmakokinetykę glasdegibu (dopuszczalne są stabilne, przewlekłe, kontrolowane zaburzenia, takie jak nadciśnienie i cukrzyca).
2. Rak wątroby i zespół wątrobowo-nerkowy lub oczekiwana długość życia <1 rok.
3. Przeszedł operację zastawki wrotno-jalnej. UWAGA: Osoby z przezszyjnym wewnątrzwątrobowym przeciekiem wrotno-systemowym (TIPS) są dozwolone pod warunkiem, że spełniają kryteria klasyfikacji Child-Pugh
4. Historia krwawienia z przewodu pokarmowego z powodu żylaków przełyku lub wrzodów trawiennych mniej niż jeden miesiąc przed włączeniem do badania.
5. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, z wyjątkiem tych parametrów, na które ma wpływ niewydolność wątroby. Ze względu na możliwość zmiany czynności wątroby u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) skorygowany o powierzchnię ciała pacjentów musi wynosić => 75 ml/min na podstawie równania modyfikacji diety w chorobie nerek (MDRD) , z pojedynczym powtórzeniem dozwolonym w celu oceny kwalifikowalności, jeśli to konieczne.
6. Obecność klinicznie czynnej encefalopatii stopnia 3 lub 4.
7. Ciężkie niekontrolowane wodobrzusze i/lub wysięk opłucnowy.
8. Badanie przesiewowe ciśnienia krwi => 160 mm Hg (skurczowe) lub => 90 mm Hg (rozkurczowe), po co najmniej 5 minutach leżenia na plecach. Jeśli początkowe BP wynosi => 160 mm Hg (skurczowe) lub => 90 mm Hg (rozkurczowe), BP należy powtórzyć jeszcze dwa razy, a średnią z trzech wartości BP należy wykorzystać do określenia kwalifikacji pacjenta.
9. Badanie przesiewowe 12-odprowadzeniowego EKG w pozycji leżącej wykazujące odstęp QTcF >470 ms lub odstęp QRS >120 ms. Jeśli początkowy QTcF przekracza 470 ms lub QRS przekracza 120 ms, EKG należy powtórzyć jeszcze dwa razy, a do określenia kwalifikacji pacjenta należy użyć średniej z trzech wartości QTcF lub QRS.
10. Stosowanie żywności, leków lub suplementów diety, które mogą wpływać na farmakokinetykę glasdegibu w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed podaniem dawki glasdegibu. Stosowanie leków, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników i są medycznie niezbędne do leczenia i utrzymania choroby wątroby oraz innych wcześniej istniejących i/lub współistniejących stabilnych chorób współistniejących, jest dozwolone za zgodą sponsora. Ograniczone stosowanie leków dostępnych bez recepty, które nie mają wpływu na bezpieczeństwo uczestników lub ogólne wyniki badania, może być dozwolone w indywidualnych przypadkach za zgodą sponsora. Suplementy ziołowe i hormonalną terapię zastępczą należy odstawić co najmniej 28 dni przed podaniem dawki badanego produktu.
11. Jednoczesne stosowanie któregokolwiek z następujących pokarmów lub leków, o których wiadomo, że hamują CYP3A4 (w razie wątpliwości należy skonsultować się ze sponsorem, czy pokarm lub lek należy do którejkolwiek z powyższych kategorii) w ciągu 7 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed dawki glasdegibu, aż do zakończenia pobierania ostatniej próbki PK. Stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 obejmuje między innymi: amprenawir, aprepitant, atazanawir, boceprewir, cyprofloksacynę, klarytromycynę, koniwaptan, darunawir, delawirdynę, diltiazem, erytromycynę, flukonazol, fosamprenawir, imatynib, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir, mibefradyl, mikonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, troleandomycyna, werapamil, worykonazol, sok grejpfrutowy lub grejpfrut/owoce cytrusowe pokrewne grejpfrutowi (np. pomarańcze sewilskie, pomelo). Dozwolone jest miejscowe stosowanie tych leków (jeśli dotyczy), takich jak 2% krem ​​z ketokonazolem. Wszystkie leki towarzyszące muszą być zatwierdzone przez sponsora.
12. Jednoczesne stosowanie któregokolwiek z poniższych pokarmów lub leków, o których wiadomo, że indukują CYP3A4 (w razie wątpliwości należy skonsultować się ze sponsorem, czy pokarm lub lek należy do którejkolwiek z powyższych kategorii) w ciągu 12 dni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed dawki badanego produktu, aż do zakończenia ostatniego pobrania próbki PK. Do silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 należą między innymi: awasimib, bozentan, karbamazepina, efawirenz, etrawiryna, felbamat, modafinil, nafcylina, newirapina, fenobarbital, fenytoina, prymidon, ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna i ziele dziurawca. Wszystkie towarzyszące leki muszą być zatwierdzone przez sponsora.
13. Osoby z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT, torsades de pointes w wywiadzie lub klinicznie istotne komorowe zaburzenia rytmu.
14. Stosowanie IPP, w tym między innymi esomeprazolu, lanzoprazolu, omeprazolu, pantoprazolu i rabeprazolu, w ciągu 5 dni przed podaniem dawki glasdegibu (Dzień 1).
15. Pacjenci powstrzymają się od przyjmowania laktulozy lub innych leków, które mogą powodować biegunkę lub mieć nadmierne (>2) wypróżnienia dziennie w ciągu 12 godzin przed podaniem glasdegibu i 12 godzin po podaniu.