一项评估肝损伤对 Glasdegib 药代动力学影响的研究

纳入标准：

1. 健康或肝功能受损的无生育能力的女性受试者和/或筛选时年龄在 18 至 75 岁之间（含）的男性受试者。

2. 具有非生育潜力的女性受试者必须至少满足以下标准之一：

   1. 达到绝经后状态，定义如下：至少连续 12 个月停止正常月经，没有其他病理或生理原因；血清促卵泡激素 (FSH) 水平证实绝经后状态；
   2. 已接受有记录的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术；
   3. 有医学证实的卵巢功能衰竭。 所有其他女性受试者（包括具有输卵管结扎的女性）被认为具有生育潜力。
3. 体重指数 (BMI) 为 17.5 至 40 kg/m2；并且总体重 > 50 公斤（110 磅）。
4. 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明受试者（或法定代表）已被告知研究的所有相关方面。
5. 愿意并能够遵守所有预定访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的受试者。

肝功能正常受试者的附加纳入标准：

正常肝功能队列（队列 3）中的受试者必须被认为是健康的并且满足以下所有额外的入选标准才有资格参加研究：

1. 根据肝功能测试、白蛋白和凝血酶原时间，没有已知或怀疑的肝功能损害，定义如下：

   1. ALT 和 AST <= 正常上限 (ULN)；
   2. 总胆红素 <= 1.5 × ULN；有吉尔伯特综合征病史的受试者可能会测量直接胆红素，如果直接胆红素水平不超过 0.5 mg/dL，则有资格参加本研究；
   3. 碱性磷酸酶 <= ULN；
   4. 正常范围内的白蛋白（当地实验室范围）；
   5. 凝血酶原时间 (PT) 在正常范围内（当地实验室范围）。

2. 受试者必须符合人口统计匹配标准，包括：

   1. 总体重为合并肝损伤队列（队列 1 和 2）人口中位数的 +/- 10 kg。
   2. 年龄为合并肝损伤队列（队列 1 和 2）人口中位数的 +/- 5 岁。
3. 没有已知或怀疑的肝功能损害。
4. 健康的定义是通过详细的病史、全面的身体检查（包括血压 (BP) 和脉率 (PR) 测量）、12 导联心电图或临床实验室测试确定没有临床相关异常。

肝功能受损受试者的其他纳入标准：

肝损伤队列（队列 1 和队列 2）中的受试者必须满足以下额外的纳入标准才有资格参加试验：

1. 满足修改后的 Child-Pugh 分类的 B 级或 C 级标准。
2. 由病史、体格检查、肝活检、肝超声、计算机断层扫描 (CT) 扫描或磁共振成像 (MRI) 记录的肝细胞疾病（而非继发于任何急性进行性肝细胞过程）引起的肝功能障碍的诊断。
3. 已知稳定的肝功能损害，定义为在过去 30 天内疾病状态没有临床显着变化的证据，如受试者最近的病史所记录（例如，肝功能损害的临床体征没有恶化，或总胆红素或凝血酶原时间没有恶化超过 50%)。
4. 稳定的药物治疗方案定义为在研究​​产品给药前 7 天或五个半衰期（以较长者为准）内不开始使用新药或改变剂量。 酒精滥用史是允许的，前提是酒精测试的结果在筛选时和第 -1 天为阴性，并且受试者愿意并能够遵守生活方式指南。

排除标准：

1. 任何可能影响药物吸收的情况（如胃切除术）。
2. 阳性尿液药物测试。 如果患有肝功能不全的受试者（第 1 组和第 2 组）的尿液药物测试呈阳性且预期不会干扰 glasdegib 的 PK 的处方物质，则他们将有资格参加。
3. 怀孕女性受试者；母乳喂养的女性受试者；在研究期间和 glasdegib 剂量后至少 90 天内不愿意或不能使用本方案中概述的至少一种高效避孕方法的生育男性受试者，并且在研究期间避免捐精在 glasdegib 剂量后至少研究 90 天。
4. 对肝素敏感或肝素诱发的血小板减少症的病史。
5. 给药前 56 天内献血约 1 品脱（500 毫升）或更多。
6. 不愿意或不能遵守生活方式要求。
7. 作为直接参与研究开展的研究中心工作人员的受试者及其家庭成员、由研究者以其他方式监督的研究中心工作人员，或者作为直接参与研究开展的辉瑞员工的受试者。
8. 已知对 glasdegib 敏感的历史。
9. 在 30 天内（或根据当地要求确定）或 glasdegib 给药前 5 个半衰期（以较长者为准）内使用研究药物进行治疗。
10. 具有人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史或目前呈阳性结果的受试者。
11. 其他急性或慢性医学或精神疾病，包括最近（过去一年内）或活跃的自杀意念或实验室异常，可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险或可能干扰研究结果的解释，并在判断中调查员的意见，会使受试者不适合参加本研究。

肝功能正常受试者的额外排除标准：

此外，出现以下任何情况的正常肝功能队列（队列 3）中的受试者将不包括在试验中：

1. 具有临床意义的血液、肾脏、内分泌、肺、胃肠道、心血管、肝脏、精神、神经或过敏性疾病的证据或病史（包括被认为与参与本研究相关的药物过敏，但不包括当时未经治疗、无症状的季节性过敏剂量）。
2. 女性每周经常饮酒超过 7 杯或男性每周超过 14 杯（1 杯 = 5 盎司（150 毫升）葡萄酒或 12 盎司（360 毫升）啤酒或 1.5 盎司（45 毫升）烈酒） ) 筛选后 6 个月内。
3. 筛查仰卧血压 => 140 毫米汞柱（收缩压）或 => 90 毫米汞柱（舒张压），仰卧休息至少 5 分钟。 如果 BP => 140 毫米汞柱（收缩压）或 => 90 毫米汞柱（舒张压），则应将 BP 重复两次以上，并应使用三个 BP 值的平均值来确定受试者的资格。
4. 筛选时 12 导联心电图显示 QTcF >450 毫秒或 QRS 间期 >120 毫秒。 如果 QTcF 超过 450 毫秒，或 QRS 超过 120 毫秒，ECG 应重复两次以上，并且应使用三个 QTcF 或 QRS 值的平均值来确定受试者的资格。
5. 在首次服用 lasdegib 之前的 7 天内或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用过处方药或非处方药和膳食补充剂。 作为例外，对乙酰氨基酚/扑热息痛的使用剂量可能为 =<1 克/天。 经申办方批准后，可根据具体情况允许有限使用不被认为会影响受试者安全或研究总体结果的非处方药。 草药补充剂和激素替代疗法必须在研究产品给药前至少 28 天停止。
6. 有乙型肝炎或丙型肝炎病史或目前阳性结果的受试者，包括乙型肝炎表面抗原（HepBsAg）、乙型肝炎核心抗体（HepBcAb）或丙型肝炎抗体（HCVAb）。

肝功能受损受试者的额外排除标准：

此外，出现以下任何情况的肝功能损害队列（队列 1 和 2）中的受试者将不包括在试验中：

1. 禁忌研究药物或可能影响 glasdegib PK 的其他具有临床意义的疾病（稳定的、慢性的、可控制的疾病，例如高血压和糖尿病可能是可以接受的）。
2. 肝癌和肝肾综合征或预期寿命<1年。
3. 接受了门腔静脉分流手术。 注意：允许进行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）的受试者，前提是他们符合 Child-Pugh 分类标准
4. 进入研究前不到一个月因食管静脉曲张或消化性溃疡引起的胃肠道出血史。
5. 除受肝功能损害影响的那些参数外，任何具有临床意义的实验室异常。 由于肾功能不全患者的肝功能可能发生改变，受试者的肾小球滤过率 (eGFR) 估计值必须根据肾脏疾病饮食修正 (MDRD) 方程校正其体表面积 => 75 mL/min , 如果需要，允许重复一次以评估资格。
6. 存在临床活动性 3 期或 4 期脑病。
7. 严重的不受控制的腹水和/或胸腔积液。
8. 至少仰卧休息 5 分钟后，筛查血压 => 160 mm Hg（收缩压）或 => 90 mm Hg（舒张压）。 如果初始 BP => 160 毫米汞柱（收缩压）或 => 90 毫米汞柱（舒张压），则应将 BP 重复两次以上，并应使用三个 BP 值的平均值来确定受试者的资格。
9. 筛查仰卧位 12 导联心电图显示 QTcF >470 毫秒或 QRS 间期 >120 毫秒。 如果初始 QTcF 超过 470 毫秒，或 QRS 超过 120 毫秒，ECG 应重复两次以上，并且应使用三个 QTcF 或 QRS 值的平均值来确定受试者的资格。
10. 在 glasdegib 给药前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内使用可能影响 glasdegib PK 的食物、药物或膳食补充剂。 经申办者批准，允许使用据信不会影响受试者安全且在医学上对于治疗和维持肝病和其他既往存在和/或并发的稳定合并症有必要的药物。 经申办方批准，可以根据具体情况允许有限使用不被认为会影响受试者安全或研究总体结果的非处方药。 草药补充剂和激素替代疗法必须在研究产品给药前至少 28 天停止。
11. 在服用前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内同时使用已知会抑制 CYP3A4 的任何以下食物或药物（如果对食物或药物是否属于上述任何类别有疑问，请咨询主办方） glasdegib 的剂量，直到最后一次 PK 样品收集完成。 使用强效或中效 CYP3A4 抑制剂包括但不限于：安普那韦、阿瑞匹坦、阿扎那韦、波普瑞韦、环丙沙星、克拉霉素、考尼伐坦、地瑞那韦、地拉韦定、地尔硫卓、红霉素、氟康唑、福沙那韦、伊马替尼、茚地那韦、伊曲康唑、酮康唑、洛匹那韦、米贝拉地尔、咪康唑、奈法唑酮、奈非那韦、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、维拉帕米、伏立康唑、葡萄柚汁或葡萄柚/葡萄柚相关的柑橘类水果（如塞维利亚橙子、柚子）。 允许局部使用这些药物（如果适用），例如 2% 酮康唑乳膏。 所有合并用药必须得到申办者的批准。
12. 在服用前 12 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内同时使用以下任何已知会诱导 CYP3A4 的食物或药物（如果对食物或药物是否属于上述任何类别有疑问，请咨询申办者）研究产品的剂量，直至完成最后一次 PK 样品采集。 强或中度 CYP3A4 诱导剂包括但不限于：阿瓦西贝、波生坦、卡马西平、依非韦伦、依曲韦林、非尔氨酯、莫达非尼、萘夫西林、奈韦拉平、苯巴比妥、苯妥英钠、扑米酮、利福布汀、利福平、利福喷丁和圣约翰草。 所有合并用药必须得到申办者的批准。
13. 患有先天性长 QT 综合征、尖端扭转型室性心动过速病史或有临床意义的室性心律失常的受试者。
14. 在 glasdegib 给药前 5 天内（第 1 天）使用 PPI，包括但不限于埃索美拉唑、兰索拉唑、奥美拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑。
15. 在 glasdegib 给药前 12 小时和给药后 12 小时内，受试者将避免服用乳果糖或其他可能导致腹泻或每天排便过多 (>2) 的药物。