En undersøgelse til evaluering af virkningen af ​​nedsat leverfunktion på farmakokinetikken af ​​Glasdegib

Inklusionskriterier:

1. Sunde eller leversvigtede kvindelige forsøgspersoner i ikke-fertil alder og/eller mandlige forsøgspersoner, som på screeningstidspunktet er mellem 18 og 75 år inklusive.

2. Kvindelige forsøgspersoner af ikke-fertil alder skal opfylde mindst 1 af følgende kriterier:

   1. Opnået postmenopausal status, defineret som følger: ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag; med et serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau, der bekræfter den postmenopausale tilstand;
   2. Har gennemgået en dokumenteret hysterektomi og/eller bilateral oophorektomi;
   3. Har medicinsk bekræftet ovariesvigt. Alle andre kvindelige forsøgspersoner (inklusive kvinder med tubal ligering) anses for at være i den fødedygtige alder.
3. Kropsmasseindeks (BMI) på 17,5 til 40 kg/m2; og en samlet kropsvægt >50 kg (110 lb).
4. Bevis på et personligt underskrevet og dateret informeret samtykkedokument, der indikerer, at forsøgspersonen (eller en juridisk repræsentant) er blevet informeret om alle relevante aspekter af undersøgelsen.
5. Forsøgspersoner, der er villige og i stand til at overholde alle planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer.

Yderligere inklusionskriterier for forsøgspersoner med normal leverfunktion:

Forsøgspersoner i den normale leverfunktionskohorte (kohorte 3) skal betragtes som raske og opfylde alle følgende yderligere inklusionskriterier for at være berettiget til optagelse i undersøgelsen:

1. Ingen kendt eller formodet leverinsufficiens baseret på leverfunktionstests, albumin og protrombintid, defineret som følgende:

   1. ALT og AST <= øvre normalgrænse (ULN);
   2. Total bilirubin <= 1,5 × ULN; forsøgspersoner med en historie med Gilberts syndrom kan få målt direkte bilirubin og ville være berettiget til denne undersøgelse, forudsat at det direkte bilirubinniveau ikke er større end 0,5 mg/dL;
   3. Alkalisk fosfatase <= ULN;
   4. Albumin inden for det normale område (lokale laboratorieområder);
   5. Protrombintid (PT) inden for det normale område (lokale laboratorieområder).

2. Emner skal opfylde kriterierne for demografisk matchning, herunder:

   1. En samlet kropsvægt, der er +/- 10 kg af populationsmedianen for de samlede kohorter med nedsat leverfunktion (kohorter 1 og 2).
   2. En alder, der er +/- 5 år af populationsmedianen for de samlede kohorter med nedsat leverfunktion (kohorter 1 og 2).
3. Ingen kendt eller formodet leverinsufficiens.
4. Sund er defineret som ingen klinisk relevante abnormiteter identificeret ved en detaljeret sygehistorie, fuld fysisk undersøgelse, inklusive blodtryk (BP) og pulsfrekvens (PR) måling, 12 aflednings-EKG eller kliniske laboratorietests.

Yderligere inklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion:

Forsøgspersoner i kohorter med nedsat leverfunktion (kohorter 1 og 2) skal opfylde følgende yderligere inklusionskriterier for at være berettiget til optagelse i forsøget:

1. Opfyld kriterierne for klasse B eller C i den modificerede Child-Pugh-klassifikation.
2. En diagnose af leverdysfunktion på grund af hepatocellulær sygdom (og ikke sekundær til enhver akut igangværende hepatocellulær proces) dokumenteret ved sygehistorie, fysisk undersøgelse, leverbiopsi, leverultralyd, computertomografi (CT) scanning eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI).
3. Kendt stabil leverinsufficiens, defineret som ingen tegn på klinisk signifikant ændring i sygdomsstatus inden for de sidste 30 dage, som dokumenteret af forsøgspersonens seneste sygehistorie (f.eks. ingen forværrede kliniske tegn på nedsat leverfunktion eller ingen forværring af total bilirubin- eller protrombintid med mere end 50 %).
4. Stabilt lægemiddelregime defineret som ikke at starte et nyt lægemiddel eller ændre dosis inden for syv dage eller fem halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosering af forsøgsprodukt. Anamnese med alkoholmisbrug er tilladt, forudsat at resultaterne af alkoholtesten er negative ved screening og på dag -1, og forsøgspersonen er villig og i stand til at overholde livsstilsretningslinjerne.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver tilstand, der muligvis påvirker lægemiddelabsorptionen (f.eks. gastrektomi).
2. En positiv urinstoftest. Forsøgspersoner med nedsat leverfunktion (kohorte 1 og 2) vil være berettiget til at deltage, hvis deres urinstoftest er positiv med et lægemiddel for et ordineret stof, som ikke forventes at interferere med PK af glasdegib.
3. Gravide kvindelige forsøgspersoner; ammende kvindelige emner; fertile mandlige forsøgspersoner, som er uvillige eller ude af stand til at bruge mindst én yderst effektiv præventionsmetode som beskrevet i denne protokol under undersøgelsens varighed og i mindst 90 dage efter glasdegib-dosis, og afstår fra sæddonation i varigheden af Undersøgelse og i mindst 90 dage efter glasdegib-dosis.
4. Anamnese med følsomhed over for heparin eller heparin-induceret trombocytopeni.
5. Bloddonation på ca. 1 pint (500 ml) eller mere inden for 56 dage før dosering.
6. Uvillig eller ude af stand til at overholde livsstilskravene.
7. Forsøgspersoner, der er medarbejdere på undersøgelsesstedet, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen og deres familiemedlemmer, medlemmer af stedets personale, der på anden måde er overvåget af investigator, eller forsøgspersoner, der er Pfizer-ansatte, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen.
8. Anamnese med kendt følsomhed over for glasdegib.
9. Behandling med et forsøgslægemiddel inden for 30 dage (eller som bestemt af det lokale behov) eller 5 halveringstider forud for dosis af glasdegib (alt efter hvad der er længst).
10. Forsøgspersoner med en historie med eller aktuelle positive resultater for human immundefektvirus (HIV).
11. Anden akut eller kronisk medicinsk eller psykiatrisk tilstand, herunder nylige (inden for det seneste år) eller aktive selvmordstanker eller laboratorieabnormiteter, der kan øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af forsøgsprodukter eller kan interferere med fortolkningen af ​​undersøgelsesresultater og, efter bedømmelsen efterforskeren, ville gøre emnet uegnet til at deltage i denne undersøgelse.

Yderligere eksklusionskriterier for forsøgspersoner med normal leverfunktion:

Derudover vil forsøgspersoner i den normale leverfunktionskohorte (kohorte 3), der præsenterer et eller flere af følgende, ikke blive inkluderet i forsøget:

1. Evidens for eller historie med klinisk signifikant hæmatologisk, renal, endokrin, pulmonal, gastrointestinal, kardiovaskulær, hepatisk, psykiatrisk, neurologisk eller allergisk sygdom (inklusive lægemiddelallergier, der anses for relevante for deltagelse i denne undersøgelse, men eksklusive ubehandlede, asymptomatiske, sæsonbestemte allergier på det tidspunkt af dosering).
2. Historik med regelmæssigt alkoholforbrug, der overstiger 7 drinks/uge for kvinder eller 14 drinks/uge for mænd (1 drink = 5 ounces (150 ml) vin eller 12 ounces (360 ml) øl eller 1,5 ounces (45 ml) hård spiritus ) inden for 6 måneder efter screening.
3. Screening af rygliggende BP => 140 mm Hg (systolisk) eller => 90 mm Hg (diastolisk), efter mindst 5 minutters liggende hvile. Hvis BP er => 140 mm Hg (systolisk) eller => 90 mm Hg (diastolisk), skal BP gentages to gange mere, og gennemsnittet af de tre BP-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed.
4. 12-aflednings-EKG, der viser QTcF >450 msek eller et QRS-interval >120 msek ved screening. Hvis QTcF overstiger 450 msek, eller QRS overstiger 120 msek., skal EKG'et gentages to gange mere, og gennemsnittet af de tre QTcF- eller QRS-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed.
5. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin og kosttilskud inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af lasdegib. Som en undtagelse kan acetaminophen/paracetamol anvendes i doser på =<1 g/dag. Begrænset brug af ikke-receptpligtig medicin, der ikke menes at påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag efter godkendelse fra sponsor. Urtetilskud og hormonsubstitutionsbehandling skal være afbrudt mindst 28 dage før dosis af forsøgsproduktet.
6. Personer med en historie med eller aktuelle positive resultater for hepatitis B eller hepatitis C, herunder hepatitis B overfladeantigen (HepBsAg), hepatitis B kerneantistof (HepBcAb) eller hepatitis C antistof (HCVAb).

Yderligere eksklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion:

Derudover vil forsøgspersoner i kohorter med nedsat leverfunktion (kohorter 1 og 2), der præsenterer et eller flere af følgende, ikke blive inkluderet i forsøget:

1. Anden klinisk signifikant sygdom, der kontraindicerer undersøgelseslægemidlet, eller som kan påvirke PK af glasdegib (stabile, kroniske, kontrollerede lidelser såsom hypertension og diabetes kan være acceptable).
2. Leverkarcinom og hepatorenalt syndrom eller forventet levetid <1 år.
3. Gennemgået porta-caval shunt-operation. BEMÆRK: Personer med en transjugulær intrahepatisk portosystemisk shunt (TIPS) er tilladt, forudsat at de opfylder Child-Pugh-klassificeringskriterierne
4. Anamnese med gastrointestinal blødning enten på grund af esophageal varicer eller mavesår mindre end en måned før studiestart.
5. Enhver klinisk signifikant laboratorieabnormitet med undtagelse af de parametre, der er påvirket af nedsat leverfunktion. På grund af potentialet for ændring af leverfunktionen hos patienter med nedsat nyrefunktion, skal forsøgspersoner have en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) korrigeret for deres kropsoverfladeareal på => 75 ml/min baseret på modifikation af diæt ved nyresygdom (MDRD) ligningen , med en enkelt gentagelse tilladt for at vurdere berettigelse, hvis det er nødvendigt.
6. Tilstedeværelse af klinisk aktiv fase 3 eller 4 encefalopati.
7. Svær ukontrolleret ascites og/eller pleural effusion.
8. Screening af blodtryk => 160 mm Hg (systolisk) eller => 90 mm Hg (diastolisk), efter mindst 5 minutters liggende hvile. Hvis initial BP er => 160 mm Hg (systolisk) eller => 90 mm Hg (diastolisk), skal BP gentages to gange mere, og gennemsnittet af de tre BP-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed.
9. Screening af liggende 12-aflednings-EKG, der viser QTcF >470 msek eller et QRS-interval >120 msek. Hvis initial QTcF overstiger 470 ms, eller QRS overstiger 120 ms, skal EKG'et gentages to gange mere, og gennemsnittet af de tre QTcF- eller QRS-værdier skal bruges til at bestemme forsøgspersonens egnethed.
10. Brug af mad, medicin eller kosttilskud, der kan påvirke PK af glasdegib inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosis af glasdegib. Brug af medicin, der ikke menes at påvirke forsøgspersonens sikkerhed og er medicinsk nødvendig til behandling og vedligeholdelse af leversygdom og andre allerede eksisterende og/eller samtidige stabile komorbide tilstande, er tilladt med sponsorens godkendelse. Begrænset brug af ikke-receptpligtig medicin, der ikke menes at påvirke forsøgspersonens sikkerhed eller de overordnede resultater af undersøgelsen, kan tillades fra sag til sag med godkendelse fra sponsor. Urtetilskud og hormonsubstitutionsbehandling skal være afbrudt mindst 28 dage før dosis af forsøgsproduktet.
11. Samtidig brug af en eller flere af følgende fødevarer eller lægemidler, der vides at hæmme CYP3A4 (spørg sponsoren, hvis du er i tvivl om, hvorvidt en fødevare eller et lægemiddel falder ind under nogen af ​​ovenstående kategorier) inden for 7 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosis af glasdegib, indtil afslutningen af ​​den sidste PK-prøvesamling. Anvendelse af stærke eller moderate CYP3A4-hæmmere omfatter, men er ikke begrænset til: amprenavir, aprepitant, atazanavir, boceprevir, ciprofloxacin, clarithromycin, conivaptan, darunavir, delavirdin, diltiazem, erythromycin, fluconazol, i fosamprenavira,azole, i fosamprenavir,azole, in-convir, ita vir, mibefradil, miconazol, nefazodon, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telithromycin, troleandomycin, verapamil, voriconazol, grapefrugtjuice eller grapefrugt/grapefrugt-relaterede citrusfrugter (f.eks. Sevilla-appelsiner, pomeloer). Den aktuelle brug af disse medikamenter (hvis relevant), såsom 2% ketoconazolcreme, er tilladt. Al samtidig medicin skal godkendes af sponsor.
12. Samtidig brug af en eller flere af følgende fødevarer eller lægemidler, der vides at inducere CYP3A4 (spørg sponsoren, hvis du er i tvivl om, hvorvidt en fødevare eller et lægemiddel falder ind under en af ​​ovenstående kategorier) inden for 12 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før dosis af forsøgsprodukt, indtil afslutningen af ​​den sidste PK-prøvesamling. Stærke eller moderate CYP3A4-inducere inkluderer, men er ikke begrænset til: avasimibe, bosentan, carbamazepin, efavirenz, etravirin, felbamat, modafinil, nafcillin, nevirapin, phenobarbital, phenytoin, primidon, rifabutin, rifampin, wort og St. John' wort. Al samtidig medicin skal godkendes af sponsor.
13. Personer med medfødt lang QT-syndrom, sygehistorie med Torsades de Pointes eller klinisk signifikante ventrikulære arytmier.
14. Brug af PPI'er, herunder men ikke begrænset til esomeprazol, lansoprazol, omeprazol, pantoprazol og rabeprazol, inden for 5 dage før dagen for glasdegib-dosis (dag 1).
15. Forsøgspersoner vil afholde sig fra at tage lactulose eller anden medicin, som kan resultere i diarré eller have overdreven (>2) afføring om dagen inden for 12 timer før glasdegib-dosering og 12 timer efter dosering.