フルクロキサシリンに対するペニシリン治療の評価 (PANFLUTE)

背景と根拠:

ペニシリンに対する耐性は、1940 年代半ば、治療薬としてのペニシリンが臨床現場に導入された直後に、黄色ブドウ球菌で発見されました。 その後、ペニシリン耐性黄色ブドウ球菌 (PRSA) の出現が病院で広く見られ、1 年足らずで PRSA の発生率が 14% から 38% に上昇したという報告もあります。 ブドウ球菌のペニシリン耐性をもたらす 2 つの機序が知られています。 最も一般的で、最も早く報告されたのは、ペニシリナーゼ (PC1) として知られるセリン β-ラクタマーゼの生成によるもので、β-ラクタム環を加水分解してペニシロ酸を生成します。 2 番目のメカニズムは、mecA によってコードされるペニシリン結合タンパク質 PBP2a の産生によって、ペニシリンおよび他のベータラクタム剤に対する耐性をもたらします。 PRSA の出現に続いて、ペニシリナーゼによる β-ラクタム環の加水分解に耐性のある新しいクラスの抗ブドウ球菌ペニシリンが開発されました。 ペニシリナーゼにさらされても安定な半合成ペニシリン誘導体であるイソキサゾリル-ペニシリンは、現在、黄色ブドウ球菌感染症の治療に最も一般的に使用されている薬剤です。

黄色ブドウ球菌の間でペニシリンに対する耐性が広まっているにもかかわらず、かなりの割合の侵襲性分離株が感受性のままです。 ペニシリンとイソキサゾリル-ペニシリンは 50 年以上臨床現場で使用されてきましたが、侵襲性ペニシリン感受性黄色ブドウ球菌 (PSSA) 患者に対する最適な治療法は依然として議論の余地があります。 メチシリン感受性黄色ブドウ球菌 (MSSA) 血流感染症は、一般に、ペニシリナーゼの存在に基づいてカテゴリに細分され、ペニシリナーゼが存在しないことが PSSA 株を定義します。 多くの臨床医は、ペニシリナーゼが検出されるかどうかに関係なく、MSSA と PSSA の両方を同じように治療することを提唱しています。 この見解を強く支持するグループの 1 つは、感染性心内膜炎に関する最近更新されたガイドラインを発表したアメリカ心臓協会です。 この推奨事項は、一部の臨床検査室ではペニシリナーゼの検出が信頼できないことを示唆する文献に基づいています。 複数の出版物は、ニトロセフィン加水分解によるペニシリナーゼ検出の以前の広く使用されている表現型方法が、ペニシリナーゼを検出するための十分な感度を欠いていることを示しています。 しかし、ペニシリナーゼを検出できないことによるペニシリンによる治療の失敗は、私たちの知る限り、医学文献にはこれまで記載されていません。 それにもかかわらず、多くの研究所は現在、ペニシリナーゼを含む分離株がペニシリナーゼの存在を確認する鋭いエッジと存在しないことを示す先細りのエッジで、ディスクの端の尋問によって検出されるペニシリン ディスク テストに方法を変更しました。 この方法は現在、ほとんどの病理サービスで採用されており、国際的なガバナンス組織によって承認された方法です。

他の専門家は、黄色ブドウ球菌に対して活性な他のベータラクタム剤と比較した場合、MIC 分布が低いため、ペニシリンが優れている可能性があると主張しています。

これまでのところ、PSSA 感染症の半合成ペニシリン誘導体 (ジクロキサシリン) とペニシリンの結果を直接比較した以前の研究は 1 つだけです。 このレトロスペクティブ研究では、死亡結果に基づくペニシリンとジクロキサシリンの間に統計的に有意な差は観察されませんでした。 この研究は、ジクロキサシリンと比較してペニシリンで改善された結果をサポートしていませんが、ペニシリンで治療された有意に多くの患者が、より高いピット菌血症スコアと、心内膜炎や骨髄炎などの根深い感染症を持っていたことに注意する必要があります. 2007 年から 2016 年の間にオーストラリアで行われた SAB の前向き観察研究である ANZCOSS 研究のデータは、フルクロキサシリンまたはジクロキサシリンと比較して、ベンジルペニシリンで治療された患者の 30 日間の粗死亡率の改善の可能性を示しました (未発表データ)。 このコホートの患者は、ベンジルペニシリンに対してフルクロキサシリンで 2:1 で治療されましたが、ベンジルペニシリン治療は、心内膜炎または他の根深い感染症の患者で比例して高くなりました。 多変量ロジスティック回帰モデルでは、フルクロキサシリン療法は、統計的に有意でない 30 日死亡率のオッズ比の増加と関連していました (OR 1.55、95% CI 0.99 - 2.47)。

最近の多くの研究では国際的に PSSA の復活が報告されており、特にオーストラリアの状況では、2013 年に黄色ブドウ球菌菌血症 (SAB) の 20% がペニシリンに感受性であることが判明したことが注目されました。 PSSA の復活と、SAB に関連する一般的な罹患率と死亡率を考えると、PSSA の最適な治療法を決定するための決定的な研究が必要です。

パイロット無作為対照試験は、PSSA BSI による決定的な研究の実現可能性を判断し、根深い感染の割合に基づいて適切なサンプルサイズを計算するために重要です。 決定的な試験は、医学文献を大幅に強化し、侵襲性感染症におけるペニシリン感受性およびペニシリン非感受性MSSAの両方に対して、現時点では不明のままである最適な治療法を定義するのに役立ちます.

目的と仮説:

研究者らは、ペニシリンの MIC の分布が低く、タンパク質に結合していない遊離薬物濃度が高く、副作用プロファイルが良好であることから、ペニシリン感受性黄色ブドウ球菌血流感染症の治療にはフルクロキサシリンよりもペニシリンの方が優れていると仮定しています。

第一目的：

1. ペニシリン感受性黄色ブドウ球菌菌血症の決定的な管理のためのペニシリン対フルクロキサシリンのランダム化比較試験の実現可能性を判断する

副次的な目的:

1. 決定的な研究のための適切なサンプルサイズの計算を支援するため
2. 根深い感染の割合を決定する
3. 臨床エンドポイントとしての望ましさの結果ランキング (DOOR) の実現可能性を判断する

研究デザイン:

この研究は、ペニシリン感受性黄色ブドウ球菌血流感染症に対するベンジルペニシリンとフルクロキサシリンの 2 つの薬剤レジメンを比較する研究者主導の非盲検多施設無作為化試験です。 治験責任医師は、24 か月間で 60 人の患者を登録することを目指します。 各登録患者の参加期間は 90 日間です。 参加者のデータは、最初の陽性血液培養が得られた日から収集されます。これは、登録から 72 時間以内です。

同意した患者は、1日目（無作為化の日）にベンジルペニシリンまたはフルクロキサシリンのいずれかに無作為化されます。 データは、各参加者の医療記録 (電子または紙) から取得されます。 収集されたデータには、関連する調査 (FBC、ELFT、血液培養の結果、および CRP)、発生した SAE、投与された抗生物質、および再発または治療失敗の証拠が含まれます。 退院した参加者は、静脈内治療の期間中、外来患者で毎週追跡されます。 参加者は、退院した場合（またはその後1〜2週間以内）、90日目に外来診療所でレビューされます。 外来を受診されない方は、電話でご連絡いたします。 接触の試みが失敗した場合、現場調査員は、バイタルステータスが完了するか、研究期間が完了するまで、6か月間隔で参加者の医療記録を確認します。

介入参加者は、ベンジルペンシリンまたはフルクロキサシリンのいずれかに無作為に割り付けられます。 抗生物質の投与量、頻度、および期間は、以下に要約されているように、国のガイドラインであるeTG（治療ガイドライン第15版）に基づいて、治療する臨床医によって決定されます。

治験薬は最低2週間投与されます（SABのIV療法の現在受け入れられている最小期間。）2週間治療された参加者は、次の基準を満たす必要があります。

• 最初の有効な抗生物質から 48 ～ 72 時間で BC が陰性
• 熱の急速な解消
• 正常な弁の形態であり、TTE または TOE に弁病変の証拠がない
• 単純な皮膚感染症のドレナージを含む、除去された特定可能な感染源
• 転移巣の証拠なし
• 血管内補綴物なし

• 食細胞、補体、体液性免疫または細胞性免疫の先天性または後天性の量的または質的欠乏を含む重大な免疫不全はありません。 これも：

  • 幹細胞または臓器移植レシピエント
  • -好中球の絶対数が500 /μl未満
  • HIV
  • -プレドニゾロン > 25mg/kg/日を 1 か月または累積用量 > 700mg の SAB 発症から 3 か月以内
  • SAB 発症から 1 か月以内のモノクローナル抗体の使用 これらの基準を満たさない参加者の場合、治療期間は 4 ～ 6 週間で、治療を担当する臨床医によって決定されます。

黄色ブドウ球菌に対して有効な他の抗菌薬は、IV 療法の期間中は推奨されません。

抗生物質の投与を逃した場合は、CRF に記録されます。 サイト間の同等性を確保するために、調整された抗生物質の投与を目的として、研究中にTDMを使用しません。 したがって、参加者が最適に治療されるようにするために、投与は標準的な合併症のないBSIまたは重篤な病気/深部感染に基づいており、eTGに従って投与されます. 参加者が登録後に基準を満たした場合、合併症のないBSIとして最初に層別化された参加者は、根深い病気または重篤な病気に変更される場合があります。

肥満または腎障害のある参加者の場合、投与は地域のガイドラインに従う場合があります。 すべての外来治療は、持続静脈内注入（CIV）によって行われます。 CIV は入院患者には推奨されませんが、治療を行う臨床医がこれが必要であると判断した場合は許可され、CRF に記録されます。 参加者の非抗生物質関連の管理は、治療する臨床医の裁量に委ねられます。

腎障害における投薬：

フルクロキサシリン

• 標準用量: 2g Q6H (在宅 IV 療法の場合は 8g/24 時間 CIV)
• 重大な病気または根深い感染症: 2g Q4H (在宅 IV 療法の場合は 12g/24 時間 CIV)
• CrCl <50 ml/min および > 10 ml/min: 投与量に変更なし
• CrCl <10 ml/分または血液透析中: 投与量を 50% 削減
• 継続的な腎代替療法の場合: 2g Q6H

ベンジルペニシリン

• 標準用量: 1.8g Q4H (在宅 IV 療法の場合は 10.8g/24 時間 CIV)
• 重大な病気または根深い感染症: 2.4g Q4H (在宅 IV 療法の場合は 14.4g/24 時間 CIV)
• CrCl <50 ml/min および > 10 ml/min: 投与量を 25% 削減
• CrCl <10 ml/分または血液透析中: 投与量を 50% 削減
• 腎代替療法継続時：1.8g Q4H

治療の変更:

介入薬の変更は推奨されませんが、治療する臨床医の裁量に任されています。 介入薬を変更する必要がある場合（有害事象などによる）。 発疹) 治療の静脈内フェーズ中に、これはプロトコル違反になります。 参加者は引き続き研究に残り、無作為化されたグループに分析されますが、登録から最初の 2 週間以内に変更が発生した場合は、プロトコルごとの分析から除外されます。

無作為化後の黄色ブドウ球菌に対する活性のある抗生物質の使用:

無作為化後の黄色ブドウ球菌に対する活性を持つ他の抗生物質の使用は、試験の静脈内投与段階では推奨されません。 参加者が抗生物質療法の拡大の適応のために追加の抗生物質を必要とする場合、PIは黄色ブドウ球菌に対して有用な活性を持たない薬剤（ゲンタマイシン、セフタジジム、アズトレオナムなど）を推奨する必要があります。 スタディの静脈内フェーズの最初の 2 週間に黄色ブドウ球菌に対する活性のある抗生物質を患者が投与された場合、これはプロトコル違反として記録されます。 参加者は引き続き研究に残り、無作為化されたグループに分析されますが、プロトコルごとの分析からは除外されます。 参加者が登録から最初の 2 週間後に抗ブドウ球菌療法を受け、まだ治験薬による静脈内療法を受けている場合、それらはプロトコルごとの集団に含まれます。 研究の静脈内療法フェーズを完了したが、進行中の経口療法の適応がある患者の場合、経口抗生物質が処方され、CRFに記録されます。 抗生物質の選択と経口療法の適応は、治療する臨床医または PI の裁量に任されています。

プロトコルへの順守を改善するための戦略:

すべてのサイト PI は、サイトが募集のために開かれる前に、プロジェクト マネージャー、研究主任研究者または代理人によって、研究プロトコル、SOP、およびそれらの報告要件についてトレーニングを受けます。 すべてのサイトPIは、Good Clinical Practiceのコンピューターベースのトレーニングコースを修了します。

患者の医療記録にステッカーが貼られます (無作為化の日の経過記録に 1 枚、存在する場合は医療記録の表紙の内側に 1 枚)。 このステッカーは、患者が PANFLUTE 試験に無作為に割り付けられたことを臨床医に警告し、試験の簡単な説明と、参加者 (または責任者) が書面によるインフォームド コンセントを提供したことの確認を示します。

研究概要のコピーは、患者のベッドサイド チャート (観察および薬物チャート) に配置されます。 学習手順のチェックリストもベッドサイド チャートに配置されます。 電子カルテおよび/または処方箋のあるサイトでは、電子「ステッカー」が使用され、電子薬カルテに適切な注釈が付けられます。

服薬カルテ（紙または電子）は、参加者が入院患者である間、サイトPIまたはその代理人（登録者または研究看護師）によって定期的にチェックされ、研究プロトコルの順守を確認します。

サンプルサイズ：

募集は、 PSSAによる血流感染症で研究サイトの病院に入院した成人患者からのものです。 以前のレトロスペクティブな症例対照研究に基づくと、黄色ブドウ球菌 BSI による死亡率は 10 ～ 30% の範囲です。 60 のサンプル サイズは、合計 8 サイトからこのパイロット スタディの期間内に参加者を募集する可能性に基づいて選択されました。

介入の割り当て:

参加者は、ウェブベースのインタラクティブなランダム化システムを使用して、1:1 の比率で 2 つのアームのいずれかにランダム化されます。 無作為化は部位ごとに階層化されます。 無作為化された配列の割り当ては安全なサーバーに保持され、研究スタッフのメンバーの研究者がアクセスすることはできません。 患者を登録する人は、書面によるインフォームド コンセントを得た後、Web ベースのデータベースにログオンして治療の割り当てを取得し、割り当てられた治療を患者に割り当てます。 この研究は非盲検デザインであるため、サイトの研究者は介入に対して盲目になることはありませんが、主要な結果を評価する研究者は盲目になります.

成果測定:

この研究は、臨床試験における結果分析のための新しい結果方法として、結果ランキングの望ましさ (DOOR) の実現可能性を判断することを目的としています。 参加者は、介入が標準的なケア戦略よりも優れているかどうかを評価する目的で、序数カテゴリを使用して結果に従って分類されます。 このアプローチでは、治療の失敗、有害事象、疾患プロセスの合併症などの参加者中心の結果を含めることにより、リスク/ベネフィット評価が考慮されます。

参加者は、次の階層に従ってランク付けされます。

1. 生存、治療失敗または感染性合併症 - いいえ、グレード2以上のAE - いいえ
2. 生存、治療失敗または感染性合併症 - いいえ、グレード2以上のAE - はい
3. 生存、治療失敗または感染性合併症 - はい、グレード2以上のAE - いいえ
4. 生存、治療失敗または感染性合併症 - はい、グレード 2 以上の AE - はい
5. 死亡、治療失敗または感染性合併症 - すべて、グレード 2 以上の AE - すべて

DOOR コンポーネントの定義:

生きている：90日間のステータス

治療失敗 (以下のいずれか):

• 再発 - 前の陰性培養から少なくとも 72 時間後に陽性の血液培養
• 持続性 - 無作為化後 7 日目以降の菌血症
• 再入院 - PSSA感染による再入院

感染合併症（以下のいずれか）：

• 無作為化から少なくとも7日後の無菌部位培養陽性（血流を除く）
• 無作為化後48時間以降の新しい無菌部位からの陽性培養
• 敗血症性ショックまたは ICU への入院 ランダム化後 24 時間以降
• 無作為化時には存在せず、無作為化後48時間以降に発生した新しい転移性イベント

有害事象:

肝毒性（有害事象の共通用語基準、バージョン4.0に従って定義）

• グレード 1: GGT/ALP または AST の ULN から 3x ULN
• グレード 2: GGT/ALP または AST の ULN の 3 倍から 5 倍以上
• グレード 3: GGT/ALP または AST の 5 ～ 20 倍の ULN
• グレード 4: GGT/ALP または AST の ULN の 20 倍以上
• 既存の異常な肝機能検査のある患者：

既存の異常な肝機能検査がある患者の場合、肝毒性は引き続き評価されますが、最初の GGT/ALT または AST と比較して 2 倍以上の上昇が含まれます。

腎損傷（有害事象の共通用語基準、バージョン 4.0 に従って定義）

• グレード 1: クレアチニン > 1.5 ～ 2x ベースラインおよび < 350 μmol/L
• グレード 2: クレアチニン > 2 ～ 3x ベースラインおよび < 350 μmol/L
• グレード 3: クレアチニン > 3x ベースラインおよび/または > 350 μmol/L
• グレード 4: 透析 (以前に透析を受けていない場合)

静脈炎（Visual Infusion Phlebitis Scoreに従って評価）

• グレード 1: 該当なし
• グレード 2: VIP スコア 1 (痛みはあるが関連する紅斑はなく、IVC または中心ラインの変更は必要ない)
• グレード 3: VIP スコア 2、3、または 4 (痛み、赤み、腫れ +/- 触知可能な静脈コードで、IVC または中心線の変更が必要)
• Grade 4: VIP スコア 5 (上記と同じですが、静脈炎による発熱あり)

血液学的（有害事象の共通用語基準、バージョン 4.0 に従って定義される以下のいずれか）

血小板

• グレード 1: LLN - 75 x 10^9
• グレード 2: <75 - 50 x 10^9
• グレード 3: <50 - 25 x 10^9
• グレード 4: < 25 x 10^9

好中球

• グレード 1: LLN - 1.5 x 10^9
• グレード 2: <1.5 - 1.0 x 10^9
• グレード 3: <1 - 0.5 x 10^9
• グレード 4: <0.5 x 10^9

エンドポイント評価:

主要評価項目は、DOOR の結果に従って参加者をランク付けするために、盲検化された裁定委員会によって評価されます。 この委員会には、治験管理委員会によって任命された2人の独立した感染症医師が含まれます。 委員会に提供される情報には、参加者の識別子や抗生物質の詳細は含まれません。 提供されるデータには以下が含まれます。

1. 人口統計の詳細 (年齢や性別など)
2. 合併症
3. 臨床的詳細（感染の焦点と関連する調査結果を含む）
4. 1～90日目に採取したすべての血液培養の日付と結果
5. 1～90日目に採取されたその他すべての利用可能な臨床培養の日付と結果（吸引された胸水または膿の培養など）。
6. 記録された有害事象
7. 該当する場合は、90日目の生存状態と死亡日。

追加情報は、抗生物質のデータや患者の識別子が含まれていない場合に、裁定委員会に提供されます。 委員会の各メンバーは、DOOR の結果に従って参加者を独自にランク付けします。 評価間に不一致がある場合、委員会は第 3 の独立した評価者に照会し、過半数がランキングを決定します。

試験治療からの参加者の中止/中止:

参加者またはNOKは、いつでも研究から撤退することを選択する権利を有し、治験責任医師は、いつでも適切とみなされる場合、研究または治療から参加者を中止することができます. 参加者が研究から取り下げられる理由には、参加者または担当者の要求、主治医の要求、参加者が登録されていて不適格である（研究中に発生したか、スクリーニングおよび登録時に見落とされた）が含まれますが、これらに限定されません）。 有害事象が生命を脅かすものでない限り、参加者は有害事象のために中止されることはありません。 研究から参加者を撤回する決定は、調整する研究者と話し合う必要があります。

参加者または責任者が研究への参加の同意を撤回し、将来の情報収集の同意も撤回した場合、それ以上の評価は行われず、追加のデータは収集されません。 スポンサーは、かかる同意の撤回前に収集されたデータまたはサンプルを保持し、引き続き使用することができます。 逃亡した参加者は、可能であれば、データの欠落を避けるために試験が終了するまで引き続き追跡されます。 治療中の臨床医によって治療を中止された参加者は、データの欠落を避けるために試験の最後まで追跡され続け、治療意図分析に使用されます。 辞退した参加者は置き換えられません。 参加者が辞退した場合、その理由がデータベースに記録されます。

統計分析計画:

この研究のデータは、CONSORT ガイドラインに従って報告されます。 すべての原因による死亡率は、カプラン-マイヤー グラフで表されます。 一次分析は、修正された治療目的の原則によって実行されます。これにより、エンドポイントで利用可能なデータを持つすべての参加者が評価されます。 プロトコルごとの分析も実行されます。これにより、この集団の参加者は、治験薬の静脈内フェーズの少なくとも2週間と90日間の結果データを受け取っている必要があります。

カテゴリ変数の合計と比率 (%)、および連続変数の最小、最大、四分位範囲および標準偏差を含むベースライン参加者の特性の概要が表示されます。 一次結果の評価では、各参加者に与えられた治療法を知らされていない2人の独立した臨床医が、すべての参加者を評価し、事前に設計されたDOORグループに従って各参加者の結果をランク付けします。 無作為に選択された患者がベンジルペニシリン群とフルクロキサシリン群に割り当てられた場合により良い DOOR を持つ確率は、信頼区間とともに推定されます。 2 つのアーム間で DOOR 分布に差がない場合、確率は 50% 近くになります。