Penicillin a flucloxacillin ellen kezelés értékelése (PANFLUTE)

Háttér és indoklás:

A Staphylococcus aureusban a penicillinnel szembeni rezisztenciát az 1940-es évek közepén fedezték fel, nem sokkal azután, hogy a penicillint terápiás szerként bevezették a klinikai gyakorlatba. A penicillinrezisztens S. aureus (PRSA) megjelenésével ezt követően széles körben találkoztak a kórházakban, és egyes jelentések szerint a PRSA aránya 14%-ról 38%-ra emelkedett kevesebb mint 1 év alatt. Két olyan mechanizmus ismert, amelyek penicillinrezisztenciát eredményeznek a staphylococcusokban. A legelterjedtebb és legkorábbi leírás egy szerin β-laktamáz, a penicillináz (PC1) termelése volt, amely hidrolizálja a β-laktám gyűrűt, ami penicillosav termelődését eredményezi. Egy másik mechanizmus penicillinnel és más béta-laktám ágensekkel szembeni rezisztenciához vezet a mecA által kódolt penicillin-kötő fehérje, a PBP2a termelődésével. A PRSA megjelenését követően az anti-staphylococcus penicillinek egy új osztályát fejlesztették ki, amelyek rezisztensek a béta-laktám gyűrű penicillináz általi hidrolízisével szemben. Az izoxazolil-penicillinek, félszintetikus penicillin-származékok, amelyek penicillinázzal való érintkezés során stabilak, ma a leggyakrabban használt szerek a S. aureus fertőzések kezelésére.

Annak ellenére, hogy a S. aureus széles körben elterjedt a penicillinnel szembeni rezisztencia, az invazív izolátumok jelentős része érzékeny marad. Bár a penicillint és az izoxazolil-penicillinek a klinikai gyakorlatban több mint 50 éve használják, az invazív penicillinre érzékeny S. aureus (PSSA) betegek optimális terápiája továbbra is vitatott. A meticillinre érzékeny S. aureus (MSSA) véráram-fertőzéseket általában kategóriákba osztják a penicillináz jelenléte alapján, amelynek hiánya határozza meg a PSSA törzseket. Sok klinikus javasolja az MSSA és a PSSA azonos kezelését, függetlenül attól, hogy kimutatták-e a penicillinázt vagy sem. Az egyik csoport, amely határozottan támogatja ezt a nézetet, az American Heart Association, amely nemrégiben tett közzé frissített irányelveket a fertőző endocarditisről. Ez az ajánlás a szakirodalom alapján azt sugallja, hogy a penicillináz kimutatása egyes klinikai laboratóriumokban nem megbízható. Számos publikáció kimutatta, hogy a penicillináz kimutatásának korábbi, széles körben alkalmazott fenotípusos módszere, nitrocefin hidrolízissel, nem rendelkezik megfelelő érzékenységgel a penicillináz kimutatására. A penicillinnel végzett kezelés azonban a penicillináz kimutatásának képtelensége miatt korábban nem íródott le az orvosi irodalomban tudomásunk szerint. Ennek ellenére sok laboratórium megváltoztatta a módszert a penicillin korongtesztre, ahol a penicillinázt tartalmazó izolátumok kimutathatók a korong szélének lekérdezésével, ahol egy éles él jelzi a penicillináz jelenlétét, a kúpos él pedig a hiányt jelzi. Ezt a módszert ma már a legtöbb patológiai szolgáltatásban alkalmazzák, és a nemzetközi kormányzási szervezetek által jóváhagyott módszer.

Más szakértők a penicillin potenciális fölénye mellett érvelnek az alacsonyabb MIC-eloszlás miatt, mint más S. aureus ellen aktív béta-laktám szerek, valamint a szabad, nem fehérjéhez kötött plazma gyógyszerkoncentráció magas szintjének elérésének képessége.

A mai napig csak egy korábbi tanulmány készült, amely közvetlenül hasonlította össze a félszintetikus penicillin-származék (dicloxacillin) és a penicillin kimenetelét a PSSA-fertőzések tekintetében. Ebben a retrospektív vizsgálatban nem figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget a penicillin és a dicloxacillin között a halálozási eredmény alapján. Bár ez a tanulmány nem támasztja alá a penicillinnel végzett jobb eredményt a dikloxacillinnel összehasonlítva, meg kell jegyezni, hogy szignifikánsan több penicillinnel kezelt betegnél magasabb volt a Pitt-bacteraemia pontszám és a mélyen elhelyezkedő fertőzések, például az endocarditis vagy az osteomyelitis. Az ANZCOSS-tanulmány, a SAB prospektív megfigyeléses vizsgálata Ausztráliában 2007 és 2016 között, egy lehetséges 30 napos nyers mortalitási előnyt mutatott be a benzilpenicillinnel kezelt betegeknél a flucloxacillinnel vagy a dicloxacillinnel összehasonlítva (nem publikált adatok). Az ebbe a csoportba tartozó betegeket 2:1 arányban kezelték flucloxacillinnel a benzilpenicillinnel szemben, azonban a benzilpenicillin kezelés arányosan magasabb volt az endocarditisben vagy más mélyen gyökerező fertőzésben szenvedő betegeknél. Egy többváltozós logisztikus regressziós modellben a flucloxacillin-terápia a 30 napos mortalitás esélyhányadosának statisztikailag nem szignifikáns növekedésével járt (OR 1,55, 95%-os CI 0,99-2,47).

A közelmúltban számos nemzetközi tanulmány számolt be a PSSA újbóli felbukkanásáról, és különösen Ausztráliában megállapították, hogy 2013-ban a S. aureus bakterémiák (SAB) 20%-a volt érzékeny a penicillinre. Tekintettel a PSSA újjáéledésére és általában a SAB-okkal kapcsolatos morbiditásra és mortalitásra, végleges vizsgálatra van szükség a PSSA optimális terápiájának meghatározásához.

A kísérleti randomizált, kontrollált vizsgálat kritikus fontosságú a PSSA BSI-k miatti végleges vizsgálat megvalósíthatóságának meghatározásához, valamint a mélyen elhelyezkedő fertőzések aránya alapján a megfelelő mintanagyság kiszámításához. Egy végleges vizsgálat nagymértékben bővítené az orvosi szakirodalmat, és segítene meghatározni az optimális kezelést, amely mind a penicillinre érzékeny, mind a penicillinre nem érzékeny MSSA esetében az invazív fertőzésekben jelenleg még tisztázatlan.

Célok és hipotézisek:

A kutatók azt feltételezik, hogy a penicillin jobb, mint a flucloxacillin a penicillinre érzékeny S. aureus véráram-fertőzések kezelésében, a penicillin MIC-értékeinek alacsonyabb eloszlása, a szabad, nem fehérjéhez kötött gyógyszerkoncentráció magasabb szintje és a kedvező mellékhatásprofil alapján.

Az elsődleges célkítűzés:

1. Meghatározni a penicillin és a flucloxacillin randomizált, kontrollos vizsgálatának megvalósíthatóságát a penicillinre érzékeny S. aureus bakterémia végleges kezelésére.

Másodlagos cél:

1. Segíteni a megfelelő mintanagyság kiszámítását egy végleges vizsgálathoz
2. A mélyen fekvő fertőzések arányának meghatározása
3. Meghatározni az eredményrangsorok (DOOR) mint klinikai végpont kívánatosságát

Dizájnt tanulni:

A tanulmány egy kísérleti, nyílt elrendezésű, multicentrikus, randomizált vizsgálat lesz, amelyet a kutatók kezdeményeztek, és két gyógyszersémát hasonlítanak össze: a benzilpenicillint és a flucloxacilint a penicillinre érzékeny S. aureus véráramfertőzések esetén. A vizsgálók célja 60 beteg bevonása egy 24 hónapos időszak alatt. A részvétel időtartama minden egyes beiratkozott beteg esetében 90 nap. A résztvevők adatait az első pozitív vértenyésztés megszerzésének időpontjától gyűjtik, ami a beiratkozástól számított 72 órán belül történik.

A beleegyező betegeket az 1. napon (a véletlen besorolás napján) randomizálják benzilpenicillinre vagy flucloxacillinre. Az adatokat az egyes résztvevők orvosi (elektronikus vagy papír) feljegyzéseiből szerezzük be. Az összegyűjtött adatok magukban foglalják a vonatkozó vizsgálatokat (FBC, ELFT, vérkultúra-eredmények és CRP), minden előfordult SAE-t, a beadott antibiotikumokat és a visszaesés vagy a kezelés sikertelenségének bizonyítékait. A hazabocsátott résztvevőket hetente követik ambulánsan az intravénás terápia időtartama alatt. A résztvevőket a 90. napon felülvizsgálják a járóbeteg klinikán, ha elbocsátották őket (vagy 1-2 héten belül). Azon résztvevőkkel, akik nem járnak a járóbeteg-szakrendelésre, telefonon veszik fel a kapcsolatot. Ha a kapcsolatfelvételi kísérletek sikertelenek, akkor a helyszíni kutató 6 hónapos időközönként felülvizsgálja a résztvevők egészségügyi feljegyzéseit, amíg vagy a vitális állapot be nem fejeződik, vagy a vizsgálati időszak véget nem ér.

Beavatkozás A résztvevőket véletlenszerűen benzilpencillinre vagy flucloxacillinre osztják be. Az antibiotikumok adagját, gyakoriságát és időtartamát a kezelő klinikus határozza meg a nemzeti irányelvek, az eTG (Therapeutic Guidelines 15. kiadás) alapján, az alábbiak szerint.

A vizsgált gyógyszert legalább 2 hétig kell beadni (az SAB IV terápia jelenleg elfogadott minimális időtartama). A 2 hétig kezelt résztvevőknek meg kell felelniük a következő kritériumoknak:

• Negatív BC 48-72 órával az első hatékony antibiotikumok beadása után
• A láz gyors feloldása
• Normál billentyűmorfológia, és nincs bizonyíték a billentyű-léziókra a TTE-n vagy a TOE-n
• Egy azonosítható fertőzésforrás, amelyet eltávolítottak, beleértve az egyszerű bőrfertőzések elvezetését
• Nincs bizonyíték metasztatikus fókuszra
• Nincs intravaszkuláris protézis

• Nincs jelentős immunhiány, beleértve a fagocita sejtek, a komplement vagy a humorális vagy sejt által közvetített immunitás veleszületett vagy szerzett mennyiségi vagy minőségi hiányát. Ebbe beletartozik:

  • Őssejt- vagy szervtranszplantált recipiens
  • Az abszolút neutrofilszám kevesebb, mint 500/μl
  • HIV
  • Prednizolon > 25 mg/ttkg/nap 1 hónapig vagy kumulatív dózis > 700 mg a SAB kezdetét követő 3 hónapon belül
  • Monoklonális antitest alkalmazása a SAB megjelenésétől számított 1 hónapon belül Azon résztvevők esetében, akik nem felelnek meg ezeknek a kritériumoknak, a kezelés időtartama 4-6 hét, és a kezelést a kezelő klinikus végzi.

A S. aureus ellen aktív egyéb antimikrobiális szerek alkalmazása nem ajánlott az intravénás terápia időtartama alatt:

A kihagyott antibiotikum-dózisokat a CRF rögzíti. A helyszínek közötti egyenértékűség biztosítása érdekében a vizsgálat során nem alkalmazunk TDM-et személyre szabott antibiotikum adagolás céljából. Ezért a résztvevők optimális kezelésének biztosítása érdekében az adagolást a szokásos szövődménymentes BSI-k vagy kritikus betegség/mélyfertőzés alapján kell meghatározni, és az adagolás az eTG szerint történik. Azok a résztvevők, akiket eredetileg szövődménymentes BSI-nek minősítettek, mélyen gyökerező vagy kritikus betegségre változtathatók, ha a résztvevők a beiratkozás után megfelelnek a kritériumoknak.

Az elhízott vagy vesekárosodásban szenvedő résztvevők esetében az adagolás a helyi irányelveket követheti. Minden járóbeteg-terápia folyamatos intravénás infúzióval (CIV) történik. A fekvőbetegek esetében a CIV ellenjavallt, azonban ha a kezelő klinikus ezt szükségesnek tartja, akkor engedélyezni kell és rögzíteni kell a CRF-ben. A résztvevők nem antibiotikumokkal kapcsolatos kezelését a kezelő klinikus dönti el.

Adagolás vesekárosodás esetén:

Flucloxacillin

• Standard dózis: 2g Q6H (8g/24 óra CIV otthoni IV terápia esetén)
• Kritikus betegség vagy mélyenfekvő fertőzés: 2g Q4H (12g/24 óra CIV otthoni IV terápia esetén)
• CrCl <50 ml/perc és > 10 ml/perc: Nem változik az adag
• CrCl <10 ml/perc vagy hemodialízis alatt: az adag 50%-os csökkentése
• Folyamatos vesepótló kezelés esetén: 2g Q6H

Benzilpenicillin

• Standard dózis: 1,8 g Q4H (10,8 g/24 óra CIV otthoni IV terápia esetén)
• Kritikus betegség vagy mélyenfekvő fertőzés: 2,4 g Q4H (14,4 g/24 óra CIV otthoni IV terápia esetén)
• CrCl <50 ml/perc és > 10 ml/perc: az adag 25%-os csökkentése
• CrCl <10 ml/perc vagy hemodialízis alatt: az adag 50%-os csökkentése
• Folyamatos vesepótló kezelés esetén: 1,8g Q4H

Terápiaváltás:

Az intervenciós gyógyszer bármilyen változtatása nem javasolt, de a kezelő klinikus belátására bízzuk. Ha egy beavatkozási gyógyszert módosítani kell (például nemkívánatos esemény miatt, pl. kiütés) a terápia intravénás szakaszában, akkor ez protokollsértésnek minősül. A résztvevő továbbra is a vizsgálatban marad, és a véletlen besorolású csoportba kerül elemzésre, de kizárják a protokollonkénti elemzésből, ha a változás a beiratkozást követő első két héten belül történt.

S. aureus elleni aktivitással rendelkező antibiotikumok alkalmazása randomizációt követően:

A véletlen besorolást követően a S. aureus ellen hatást gyakorló egyéb antibiotikumok alkalmazása ellenjavallt a vizsgálat intravénás szakaszában. Ha egy résztvevőnek további antibiotikumokra van szüksége az antibiotikum-terápia kiterjesztésének javallata miatt, a PI-nek olyan szert kell javasolnia, amely nem rendelkezik hasznos hatással a S. aureus ellen (például gentamicin, ceftazidim vagy aztreonám). Ha a beteg S. aureus elleni hatású antibiotikumot kap a vizsgálat intravénás szakaszának első két hetében, ezt a protokoll megsértéseként rögzítik. A résztvevő továbbra is a vizsgálatban marad, és abban a csoportban elemzik, amelybe véletlenszerűen besorolták, de kizárják a protokollonkénti elemzésből. Ha a résztvevő a beiratkozástól számított első két hét után antistaphylococcus terápiát kap, és még mindig intravénás kezelés alatt áll a vizsgált gyógyszerrel, akkor bekerül a protokollonkénti populációba. Azoknak a betegeknek, akik befejezték a vizsgálat intravénás terápiás szakaszát, de folyamatos orális terápia javallata van, bármely orális antibiotikum felírható, és rögzítésre kerül a CRF-ben. Az antibiotikum kiválasztása és az orális terápia indikációja a kezelő klinikus vagy a PI belátása szerint történik.

Stratégiák a protokoll betartásának javítására:

Az összes helyszíni PI-t a projektmenedzser, a vizsgálat fővizsgálója vagy megbízottja kioktatja a vizsgálati protokollról, az SOP-okról és a jelentési kötelezettségeikről, mielőtt a helyszínt toborzásra megnyitják. Minden helyszíni PI elvégzi a helyes klinikai gyakorlat számítógépes képzését.

A beteg kórlapjára egy matricát helyeznek el (egyet az előrehaladási feljegyzéseken a randomizálás napján, egyet pedig a kórlap elülső belső borítóján, ha van ilyen). Ez a matrica figyelmezteti a klinikusokat, hogy a pácienst véletlenszerűen besorolták a PANFLUTE vizsgálatba, a vizsgálat rövid magyarázatával és annak megerősítésével, hogy a résztvevő (vagy a felelős személy) írásos beleegyezését adta.

A vizsgálati szinopszis egy példányát elhelyezik a beteg ágy melletti táblázatában (megfigyelések és gyógyszertáblázat). A vizsgálati eljárások ellenőrző listája is megjelenik az ágy melletti táblázatban. Az elektronikus egészségügyi dokumentációval és/vagy felírással rendelkező oldalakon elektronikus "matricát" használnak, és megfelelő megjegyzéseket készítenek az elektronikus gyógyszertáblázaton.

A gyógyszeres táblázatot (legyen az papír vagy elektronikus) rendszeresen ellenőrzi a helyszíni vezető vagy megbízottja (nyilvántartó vagy kutatónővér), miközben a résztvevő fekvőbeteg, hogy biztosítsa a vizsgálati protokoll betartását.

Minta nagysága:

A toborzás minden olyan felnőtt betegtől származhat, akit a vizsgálati helyszín kórházába felvesznek PSSA miatti vérfertőzéssel. A korábbi retrospektív eset-kontroll vizsgálatok alapján a S. aureus BSI okozta mortalitás 10-30% között mozog. A 60 fős mintaméretet az alapján választottuk ki, hogy lehetséges volt-e résztvevőket toborozni e kísérleti tanulmány időkeretén belül összesen 8 helyszínről.

A beavatkozás feladata:

A résztvevőket web alapú interaktív randomizációs rendszer segítségével 1:1 arányban véletlenszerűen besorolják a két kar valamelyikébe. A véletlenszerű besorolást helyek szerint rétegzik. A véletlenszerű szekvencia-kiosztást egy biztonságos szerveren tartják, és a vizsgálati személyzet tagjai nem férhetnek hozzá. A beteget beíratkozó személy írásos beleegyezését követően a web alapú adatbázisba bejelentkezve megkapja a kezelési kiosztást, majd a kiosztott kezelést a beteghez rendeli. Mivel a vizsgálat nyílt elrendezésű lesz, a helyszíni kutatók nem lesznek elvakultak a beavatkozástól, azonban az elsődleges eredményt értékelő kutatók igen.

Eredménymérés:

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy meghatározza a Desirability of Outcome Ranking (DOOR) mint új eredménymódszer megvalósíthatóságát a klinikai vizsgálatok eredményeinek elemzéséhez. A résztvevőket az eredmények szerint osztályozzák sorszámú kategóriák használatával annak értékelése céljából, hogy egy beavatkozás jobb-e a szokásos ellátási stratégiánál. Ez a megközelítés figyelembe veszi a kockázat/haszon értékelést, figyelembe véve a résztvevőközpontú kimeneteleket, például a kezelés sikertelenségét, a nemkívánatos eseményeket és a betegségi folyamat szövődményeit.

A résztvevőket a következő rétegzés szerint rangsoroljuk:

1. Életben, sikertelen kezelés vagy fertőző szövődmény – Nem, 2. fokozatú vagy magasabb AE – Nem
2. Életben, sikertelen kezelés vagy fertőző szövődmény – Nem, 2. fokozatú vagy magasabb AE – Igen
3. Életben, sikertelen kezelés vagy fertőző szövődmény – Igen, 2. fokozatú vagy magasabb AE – Nem
4. Életben, sikertelen kezelés vagy fertőző szövődmény – Igen, 2. fokozatú vagy magasabb AE – Igen
5. Halott, sikertelen kezelés vagy fertőző szövődmény – Bármilyen, 2. fokozatú vagy magasabb AE – Bármely

A DOOR alkatrészek meghatározásai:

Életben: 90 napos állapot

Kezelés sikertelensége (az alábbiak bármelyike):

• Relapszus - Pozitív vértenyésztés legalább 72 órával az előző negatív tenyésztés után
• Perzisztencia – Bacteraemia a randomizációt követő 7. napon vagy azt követően
• Visszafogadás – PSSA-fertőzés miatti visszafogadás a kórházba

Fertőzési szövődmények (az alábbiak bármelyike):

• Pozitív steril helytenyésztés (a véráram kivételével) legalább 7 nappal a randomizálás után
• Pozitív tenyészet új steril helyről 48 órával vagy később a randomizálás után
• Szeptikus sokk vagy intenzív osztályra történő felvétel 24 órával vagy később a randomizálás után
• Új metasztatikus esemény, amely nem volt jelen a randomizáláskor, és a randomizálás után 48 órával vagy később következik be

Mellékhatások:

Hepatotoxicitás (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai, 4.0 verzió szerint)

• 1. fokozat: a GGT/ALP vagy az AST ULN 3-szorosa
• 2. fokozat: a GGT/ALP vagy az AST felső határának >3-5-szöröse
• 3. fokozat: GGT/ALP vagy AST ULN 5-20-szorosa
• 4. fokozat: a GGT/ALP vagy az AST felső határának >20-szorosa
• Betegek, akiknél korábban kóros májfunkciós tesztek mutatkoztak:

Azoknál a betegeknél, akiknél korábban kóros májfunkciós tesztek mutatkoztak, a hepatotoxicitást továbbra is értékelni kell, de a kezdeti GGT/ALT vagy AST értékhez képest több mint kétszeres emelkedést tartalmaz.

Vesekárosodás (a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai, 4.0 verzió szerint)

• 1. fokozat: kreatinin > 1,5-2x alapvonal és < 350 μmol/L
• 2. fokozat: kreatinin > 2-3x alapvonal és <350 μmol/l
• 3. fokozat: kreatinin > 3x alapvonal és/vagy > 350 μmol/L
• 4. fokozat: Dialízis (ha korábban nem részesült dialízisben)

Flebitis (Értékelés a vizuális infúziós phlebitis pontszám alapján)

• 1. évfolyam: NA
• 2. fokozat: 1-es VIP pontszám (fájdalom, de nincs kapcsolódó bőrpír, és nem szükséges az IVC vagy a központi vonal megváltoztatása)
• 3. fokozat: VIP pontszám 2, 3 vagy 4 (fájdalom, bőrpír és duzzanat +/- tapintható vénás zsinór, amely az IVC vagy a központi vonal megváltoztatását igényli)
• 4. fokozat: 5-ös VIP-pontszám (a fentiek szerint, de a phlebitisnek tulajdonítható láz)

Hematológiai (a következők bármelyike, a nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai, 4.0 verzió szerint)

Vérlemezkék

• 1. fokozat: LLN – 75 x 10^9
• 2. fokozat: <75 - 50 x 10^9
• 3. fokozat: <50 - 25 x 10^9
• 4. évfolyam: < 25 x 10^9

Neutrophil

• 1. fokozat: LLN – 1,5 x 10^9
• 2. fokozat: <1,5 - 1,0 x 10^9
• 3. fokozat: <1 - 0,5 x 10^9
• 4. osztály: <0,5 x 10^9

Végpont értékelés:

Az elsődleges végpontot egy elvakult bíráló bizottság fogja értékelni, hogy a résztvevőket a DOOR eredményei alapján rangsorolja. Ez a bizottság 2 független fertőző betegségekkel foglalkozó orvosból áll majd, akiket a vizsgálati bizottság nevez ki. A bizottságnak nyújtott információk nem tartalmaznak résztvevőazonosítókat vagy antibiotikum-adatokat. A megadott adatok a következőket tartalmazzák majd:

1. Demográfiai adatok (például kor és nem)
2. Társbetegségek
3. Klinikai részletek (beleértve a fertőzés fókuszát és a vonatkozó vizsgálati eredményeket)
4. Az 1-90. napon vett összes vértenyészet dátuma és eredménye
5. Az összes többi rendelkezésre álló klinikai tenyésztés dátuma és eredménye, amelyet az 1. és 90. nap között vettek (pl. leszívott pleurális folyadék vagy genny tenyészetei).
6. Bármilyen nemkívánatos esemény rögzítve
7. Vitális állapot a 90. napon és adott esetben a halál dátuma.

További tájékoztatást adunk az elbíráló bizottságnak, feltéve, hogy az nem tartalmaz antibiotikum-adatokat vagy betegazonosítókat. A bizottság minden tagja önállóan rangsorolja a résztvevőket a DOOR eredményei alapján. Ha az értékelések között eltérés mutatkozik, a bizottság harmadik független értékelőhöz utal, és a többség határozza meg a rangsort.

A résztvevők megszakítása/kivonása a próbakezelésből:

A résztvevőknek vagy a NOK-nak jogában áll bármikor kilépni a vizsgálatból, és a vizsgáló bármikor megszakíthatja a résztvevőt a vizsgálattól vagy a kezeléstől, ha ezt megfelelőnek ítéli. Az okok, amelyek miatt egy résztvevőt ki lehet vonni a vizsgálatból, többek között a résztvevő vagy a felelős személy kérése, az elsődleges kezelőorvos kérése, a résztvevő felvételre került és nem jogosult (akár a vizsgálat során merültek fel, akár figyelmen kívül hagyták a szűrés és a beiratkozás során ). A résztvevők nem vonhatók vissza nemkívánatos események miatt, kivéve, ha a nemkívánatos esemény életveszélyes. A résztvevő vizsgálatból való visszavonására vonatkozó döntést meg kell vitatni a koordináló vizsgálókkal.

Ha a résztvevő vagy a felelős személy visszavonja a hozzájárulását a vizsgálatban való részvételhez, és egyúttal visszavonja a jövőbeli információgyűjtéshez való hozzájárulását, akkor további értékelésekre nem kerül sor, és nem gyűjtenek további adatokat. A szponzorok megőrizhetik és továbbra is felhasználhatják a hozzájárulás visszavonása előtt gyűjtött adatokat vagy mintákat. A megszökő résztvevőket lehetőség szerint továbbra is követik a próba végéig, hogy elkerüljék az adatok hiányát. Azokat a résztvevőket, akiket a kezelő klinikusok visszavontak a kezeléstől, a vizsgálat végéig továbbra is nyomon követik, hogy elkerüljék az adatok hiányát, és felhasználják őket a kezelési szándék elemzéséhez. A visszavont résztvevőket nem pótoljuk. A résztvevő visszavonása esetén az ok rögzítésre kerül az adatbázisban.

Statisztikai elemzési terv:

A tanulmány adatait a CONSORT irányelveinek megfelelően jelentik. A minden ok miatti halálozást Kaplan-Meier gráfban ábrázoljuk. Az elsődleges elemzést a módosított kezelési szándék elve alapján végzik el, amelynek során minden résztvevőt értékelnek, akiknek a végpontra vonatkozóan adatok állnak rendelkezésre. Egy protokollonkénti elemzést is végeznek, amelynek során az ebbe a populációba tartozó résztvevőknek legalább 2 hétig meg kell kapniuk a vizsgált gyógyszer intravénás fázisát, és 90 napos eredményadatokat kell kapniuk.

Bemutatásra kerül a résztvevők kiindulási jellemzőinek összegzése a kategorikus változók összességével és arányaival (%), valamint a folytonos változók minimális, maximum, interkvartilis tartományaival és szórásával. Az elsődleges eredmény értékeléséhez 2 független klinikus, akik nem látják az egyes résztvevőknek adott terápiát, értékelik az összes résztvevőt, és rangsorolják az egyes résztvevők eredményét az előre kialakított DOOR csoportok szerint. Megbecsülik annak valószínűségét, hogy egy véletlenszerűen kiválasztott páciens jobb DOOR-t kap, ha a benzilpenicillin karhoz van rendelve, mint a flucloxacillin karhoz, egy konfidenciaintervallummal együtt. Ha nincs különbség a DOOR eloszlásban a 2 kar között, akkor ennek valószínűsége közel 50%.