Bewertung der Behandlung mit Penicillin gegen Flucloxacillin (PANFLUTE)

Hintergrund und Begründung:

Resistenz gegen Penicillin wurde bei Staphylococcus aureus Mitte der 1940er Jahre entdeckt, kurz nachdem Penicillin als therapeutisches Mittel in die klinische Praxis eingeführt worden war. Das Auftreten von Penicillin-resistentem S. aureus (PRSA) war danach in Krankenhäusern weit verbreitet, wobei einige Berichte einen Anstieg der PRSA-Raten von 14 % auf 38 % in weniger als einem Jahr ergaben. Es sind zwei Mechanismen bekannt, die bei Staphylokokken zu einer Resistenz gegen Penicillin führen. Die häufigste und am frühesten beschriebene war die Produktion einer Serin-β-Lactamase, bekannt als Penicillinase (PC1), die den β-Lactamring hydrolysiert, was zur Produktion von Penicilloinsäure führt. Ein zweiter Mechanismus führt zur Resistenz gegenüber Penicillin und anderen Beta-Lactam-Mitteln durch die Produktion des Penicillin-bindenden Proteins PBP2a, das von mecA codiert wird. Nach dem Auftreten von PRSA wurde eine neue Klasse von Anti-Staphylokokken-Penicillinen entwickelt, die gegen die Hydrolyse des Beta-Lactam-Rings durch Penicillinase resistent waren. Die Isoxazolyl-Penicilline, halbsynthetische Penicillin-Derivate, die bei Einwirkung von Penicillinase stabil sind, sind heute die am häufigsten verwendeten Mittel zur Behandlung von S. aureus-Infektionen.

Trotz weit verbreiteter Penicillin-Resistenz bei S. aureus bleibt ein erheblicher Anteil der invasiven Isolate anfällig. Obwohl Penicillin und Isoxazolyl-Penicilline seit mehr als 50 Jahren in der klinischen Praxis verwendet werden, bleibt die optimale Therapie für Patienten mit invasivem Penicillin-empfindlichem S. aureus (PSSA) umstritten. Methicillin-empfindliche S. aureus (MSSA)-Blutstrominfektionen werden üblicherweise basierend auf dem Vorhandensein von Penicillinase in Kategorien unterteilt, deren Abwesenheit PSSA-Stämme definiert. Viele Kliniker befürworten die gleiche Behandlung von MSSA und PSSA, unabhängig davon, ob Penicillinase nachgewiesen wird oder nicht. Eine Gruppe, die diese Ansicht stark unterstützt, ist die American Heart Association, die kürzlich aktualisierte Richtlinien zu infektiöser Endokarditis veröffentlicht hat. Diese Empfehlung basiert auf der Literatur, die darauf hindeutet, dass der Nachweis von Penicillinase in einigen klinischen Labors nicht zuverlässig ist. Mehrere Veröffentlichungen haben gezeigt, dass das zuvor weit verbreitete phänotypische Verfahren zum Nachweis von Penicillinase durch Nitrocefin-Hydrolyse keine ausreichende Empfindlichkeit zum Nachweis von Penicillinase aufweist. Ein Behandlungsversagen mit Penicillin aufgrund der Unfähigkeit, Penicillinase nachzuweisen, wurde jedoch unseres Wissens zuvor in der medizinischen Literatur nicht beschrieben. Ungeachtet dessen haben viele Labors inzwischen die Methoden auf den Penicillin-Blättchentest umgestellt, bei dem Isolate, die Penicillinase beherbergen, durch Abfrage des Randes des Blättchens nachgewiesen werden können, wobei eine scharfe Kante das Vorhandensein von Penicillinase bestätigt und eine spitz zulaufende Kante das Fehlen von Penicillinase anzeigt. Diese Methode wird heute in den meisten Pathologiediensten eingesetzt und ist die Methode, die von internationalen Governance-Organisationen genehmigt wurde.

Andere Experten argumentieren für eine mögliche Überlegenheit von Penicillin aufgrund einer niedrigeren MHK-Verteilung im Vergleich zu anderen Beta-Lactam-Mitteln, die gegen S. aureus wirksam sind, kombiniert mit der Fähigkeit, hohe Konzentrationen freier, nicht proteingebundener Arzneimittel im Plasma zu erreichen.

Bisher gibt es nur eine frühere Studie, die die Ergebnisse zwischen einem halbsynthetischen Penicillin-Derivat (Dicloxacillin) und Penicillin bei PSSA-Infektionen direkt verglichen hat. In dieser retrospektiven Studie wurde kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen Penicillin und Dicloxacillin auf der Grundlage eines Mortalitätsergebnisses beobachtet. Obwohl diese Studie kein verbessertes Ergebnis mit Penicillin im Vergleich zu Dicloxacillin unterstützt, sollte beachtet werden, dass signifikant mehr mit Penicillin behandelte Patienten einen höheren Pitt-Bakteriämie-Score und tiefsitzende Infektionen wie Endokarditis oder Osteomyelitis aufwiesen. Daten aus der ANZCOSS-Studie, einer prospektiven Beobachtungsstudie zu SAB in Australien zwischen 2007 und 2016, zeigten einen möglichen 30-Tage-Rohmortalitätsvorteil für mit Benzylpenicillin behandelte Patienten im Vergleich zu Flucloxacillin oder Dicloxacillin (unveröffentlichte Daten). Die Patienten in dieser Kohorte wurden 2:1 mit Flucloxacillin gegenüber Benzylpenicillin behandelt, jedoch war die Benzylpenicillin-Behandlung bei Patienten mit Endokarditis oder anderen tiefsitzenden Infektionen proportional höher. In einem multivariaten logistischen Regressionsmodell war die Flucloxacillin-Therapie mit einem statistisch nicht signifikanten Anstieg der Odds Ratio für die 30-Tage-Mortalität verbunden (OR 1,55, 95 % KI 0,99 - 2,47).

Eine Reihe neuerer Studien auf internationaler Ebene haben über ein Wiederaufleben von PSSA berichtet, und insbesondere in Australien wurde festgestellt, dass 2013 festgestellt wurde, dass 20 % der S. aureus-Bakteriämien (SAB) für Penicillin anfällig waren. Angesichts des Wiederauflebens von PSSA und der damit verbundenen Morbidität und Mortalität im Zusammenhang mit SABs im Allgemeinen ist eine endgültige Studie zur Bestimmung der optimalen Therapie für PSSA erforderlich.

Eine randomisierte kontrollierte Pilotstudie ist entscheidend, um die Durchführbarkeit einer endgültigen Studie aufgrund von PSSA-BSIs zu bestimmen und um eine angemessene Stichprobengröße basierend auf dem Anteil tiefsitzender Infektionen zu berechnen. Eine endgültige Studie würde die medizinische Literatur erheblich erweitern und dazu beitragen, die optimale Behandlung für sowohl Penicillin-empfindliche als auch Penicillin-unempfindliche MSSA bei invasiven Infektionen zu definieren, die derzeit unklar bleibt.

Ziele und Hypothese:

Die Forscher vermuten, dass Penicillin Flucloxacillin bei der Behandlung von Penicillin-empfindlichen S. aureus-Blutstrominfektionen überlegen ist, basierend auf einer geringeren Verteilung von MICs für Penicillin, einer höheren Konzentration freier, nicht proteingebundener Arzneimittel und einem günstigen Nebenwirkungsprofil.

Hauptziel:

1. Bestimmung der Durchführbarkeit einer randomisierten kontrollierten Studie mit Penicillin versus Flucloxacillin zur definitiven Behandlung von Penicillin-empfindlicher S.-aureus-Bakteriämie

Nebenziel:

1. Um bei der Berechnung einer geeigneten Stichprobengröße für eine endgültige Studie zu helfen
2. Zur Bestimmung des Anteils tiefsitzender Infektionen
3. Bestimmung der Durchführbarkeit der Erwünschtheit von Ergebnisrankings (DOOR) als klinischer Endpunkt

Studiendesign:

Bei der Studie handelt es sich um eine offene, multizentrische, randomisierte Pilotstudie, die von Prüfärzten initiiert wird und zwei Arzneimitteltherapien vergleicht: Benzylpenicillin vs. Die Prüfärzte streben an, 60 Patienten über einen Zeitraum von 24 Monaten aufzunehmen. Die Teilnahmedauer für jeden eingeschriebenen Patienten beträgt 90 Tage. Daten werden für die Teilnehmer ab dem Datum erhoben, an dem die erste positive Blutkultur erhalten wurde, was innerhalb von 72 Stunden nach der Einschreibung erfolgen wird.

Patienten mit Einwilligung werden an Tag 1 (dem Tag der Randomisierung) entweder auf Benzylpenicillin oder Flucloxacillin randomisiert. Die Daten werden aus den Krankenakten (elektronisch oder auf Papier) jedes Teilnehmers entnommen. Die gesammelten Daten umfassen relevante Untersuchungen (FBC, ELFT, Blutkulturergebnisse und CRP), alle SAE, die aufgetreten sind, verabreichte Antibiotika und Hinweise auf einen Rückfall oder Behandlungsversagen. Entlassene Teilnehmer werden für die Dauer der intravenösen Therapie wöchentlich ambulant nachbeobachtet. Die Teilnehmer werden am Tag 90 in der Ambulanz überprüft, wenn sie entlassen wurden (oder innerhalb von 1-2 Wochen danach). Für Teilnehmer, die nicht in die Ambulanz kommen, erfolgt die Kontaktaufnahme telefonisch. Wenn Kontaktversuche erfolglos bleiben, überprüft der Prüfer des Standorts die Krankenakten der Teilnehmer in 6-monatigen Zeitabständen, bis entweder der Vitalstatus abgeschlossen ist oder der Studienzeitraum abgeschlossen ist.

Interventionsteilnehmer werden randomisiert entweder Benzylpencillin oder Flucloxacillin zugeteilt. Dosierung, Häufigkeit und Dauer der Antibiotikagabe werden vom behandelnden Arzt auf Grundlage der unten zusammengefassten nationalen Leitlinien eTG (Therapeutische Leitlinien 15. Auflage) festgelegt.

Das Studienmedikament wird für mindestens 2 Wochen verabreicht (die minimale derzeit akzeptierte Dauer der IV-Therapie für SAB). Teilnehmer, die 2 Wochen lang behandelt werden, müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

• Negativ BC 48-72 Stunden nach den ersten wirksamen Antibiotika
• Schnelles Abklingen des Fiebers
• Normale Klappenmorphologie und kein Hinweis auf Klappenläsionen bei TTE oder TOE
• Eine identifizierbare Infektionsquelle, die entfernt wurde, einschließlich Drainage einfacher Hautinfektionen
• Kein Hinweis auf Metastasenherde
• Kein intravaskuläres Prothesenmaterial

• Keine signifikante Immunschwäche, einschließlich eines angeborenen oder erworbenen quantitativen oder qualitativen Mangels an Fresszellen, Komplement oder humoraler oder zellvermittelter Immunität. Das beinhaltet:

  • Empfänger einer Stammzell- oder Organtransplantation
  • Absolute Neutrophilenzahl kleiner als 500/μl
  • HIV
  • Prednisolon > 25 mg/kg/Tag für 1 Monat oder kumulative Dosis > 700 mg innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der SAB
  • Verwendung eines monoklonalen Antikörpers innerhalb von 1 Monat nach Beginn der SAB Bei Teilnehmern, die diese Kriterien nicht erfüllen, beträgt die Behandlungsdauer 4 bis 6 Wochen und wird vom behandelnden Arzt festgelegt.

Von anderen antimikrobiellen Mitteln, die gegen S. aureus aktiv sind, wird während der Dauer der IV-Therapie abgeraten:

Alle vergessenen Antibiotikadosen werden auf dem CRF vermerkt. Um die Gleichwertigkeit zwischen den Standorten zu gewährleisten, wird TDM während der Studie nicht zum Zweck der maßgeschneiderten Antibiotikadosierung eingesetzt. Um sicherzustellen, dass die Teilnehmer optimal behandelt werden, basiert die Dosierung daher auf standardmäßigen unkomplizierten BSIs oder kritischen Erkrankungen/tiefsitzenden Infektionen und wird gemäß eTG dosiert. Teilnehmer, die anfänglich als unkomplizierter BSI stratifiziert wurden, können in eine tief sitzende oder kritische Krankheit geändert werden, wenn die Teilnehmer die Kriterien nach der Einschreibung erfüllen.

Bei Teilnehmern mit Fettleibigkeit oder eingeschränkter Nierenfunktion kann die Dosierung den örtlichen Richtlinien entsprechen. Alle ambulanten Therapien werden durch kontinuierliche intravenöse Infusion (CIV) verabreicht. CIV wird bei stationären Patienten nicht empfohlen, aber wenn der behandelnde Kliniker dies für notwendig hält, wird es erlaubt und im CRF erfasst. Das nicht antibiotikabezogene Management der Teilnehmer liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion:

Flucloxacillin

• Standarddosis: 2 g Q6H (8 g/24 Stunden CIV bei intravenöser Heimtherapie)
• Kritische Erkrankung oder tiefsitzende Infektion: 2 g Q4H (12 g/24 Stunden CIV bei intravenöser Heimtherapie)
• CrCl < 50 ml/min und > 10 ml/min: Keine Dosisänderung
• CrCl < 10 ml/min oder unter Hämodialyse: Dosisreduktion um 50 %
• Bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie: 2 g Q6H

Benzylpenicillin

• Standarddosis: 1,8 g Q4H (10,8 g/24 Stunden CIV bei intravenöser Heimtherapie)
• Kritische Erkrankung oder tiefsitzende Infektion: 2,4 g Q4H (14,4 g/24 Stunden CIV bei intravenöser Heimtherapie)
• CrCl < 50 ml/min und > 10 ml/min: 25 % Dosisreduktion
• CrCl < 10 ml/min oder unter Hämodialyse: Dosisreduktion um 50 %
• Bei kontinuierlicher Nierenersatztherapie: 1,8 g Q4H

Therapiewechsel:

Von einer Änderung des Interventionsmedikaments wird abgeraten, dies liegt jedoch im Ermessen des behandelnden Arztes. Wenn ein Interventionsmedikament geändert werden muss (z. B. aufgrund eines unerwünschten Ereignisses, z. Hautausschlag) während der intravenösen Phase der Therapie, dann ist dies ein Verstoß gegen das Protokoll. Der Teilnehmer verbleibt weiterhin in der Studie und wird der Gruppe zugeordnet, für die er randomisiert wurde, er wird jedoch von der Per-Protocol-Analyse ausgeschlossen, wenn die Änderung innerhalb der ersten zwei Wochen nach der Aufnahme eintritt.

Anwendung von Antibiotika mit Aktivität gegen S. aureus nach Randomisierung:

Von der Verwendung eines anderen Antibiotikums mit Aktivität gegen S. aureus nach der Randomisierung wird während der intravenösen Phase der Studie abgeraten. Wenn ein Teilnehmer aufgrund einer Indikation zur Ausweitung der Antibiotikatherapie zusätzliche Antibiotika benötigt, sollte der PI ein Mittel ohne nützliche Aktivität gegenüber S. aureus empfehlen (wie Gentamicin, Ceftazidim oder Aztreonam). Wenn ein Patient während der ersten zwei Wochen der intravenösen Phase der Studie ein Antibiotikum mit Aktivität gegen S. aureus erhält, wird dies als Protokollverstoß erfasst. Der Teilnehmer verbleibt weiterhin in der Studie und wird der Gruppe zugeordnet, für die er randomisiert wurde, er wird jedoch von der Per-Protocol-Analyse ausgeschlossen. Wenn der Teilnehmer nach den ersten zwei Wochen nach der Einschreibung eine Anti-Staphylokokken-Therapie erhält und immer noch eine intravenöse Therapie mit dem Studienmedikament erhält, wird er in die Per-Protocol-Population aufgenommen. Patienten, die ihre intravenöse Therapiephase der Studie abgeschlossen haben, aber eine Indikation für eine laufende orale Therapie haben, kann jedes orale Antibiotikum verschrieben werden und wird im CRF erfasst. Die Wahl des Antibiotikums und die Indikation für eine orale Therapie liegt im Ermessen des behandelnden Arztes oder PI.

Strategien zur Verbesserung der Einhaltung des Protokolls:

Alle Standort-PIs werden vom Projektmanager, einem Studienleiter oder Delegierten im Studienprotokoll, den SOPs und ihren Berichtsanforderungen geschult, bevor der Standort für die Rekrutierung geöffnet wird. Alle Standort-PIs absolvieren einen computergestützten Schulungskurs in guter klinischer Praxis.

Ein Aufkleber wird in der Krankenakte des Patienten angebracht (einer auf den Verlaufsnotizen am Tag der Randomisierung und einer auf der vorderen Innenseite der Krankenakte, falls vorhanden). Dieser Aufkleber macht Ärzte darauf aufmerksam, dass der Patient für die PANFLUTE-Studie randomisiert wurde, mit einer kurzen Erläuterung der Studie und der Bestätigung, dass der Teilnehmer (oder die verantwortliche Person) eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben hat.

Eine Kopie der Zusammenfassung der Studie wird in die Krankenakte (Beobachtungen und Medikamentenkarte) des Patienten aufgenommen. Eine Checkliste der Studienverfahren wird auch in das Krankenbett gelegt. Für Websites mit elektronischen Krankenakten und/oder Verschreibungen wird ein elektronischer „Aufkleber“ verwendet und entsprechende Anmerkungen werden in der elektronischen Arzneimittelkartei angebracht.

Die Medikationstabelle (ob in Papierform oder elektronisch) wird während des stationären Aufenthaltes des Teilnehmers regelmäßig vom PI des Standorts oder seinem Beauftragten (Registrar oder Research Nurse) überprüft, um die Einhaltung des Studienprotokolls sicherzustellen.

Probengröße:

Die Rekrutierung erfolgt von jedem erwachsenen Patienten, der mit einer Blutbahninfektion aufgrund von PSSA in das Krankenhaus am Studienstandort aufgenommen wurde. Basierend auf früheren retrospektiven Fall-Kontroll-Studien liegt die Sterblichkeit durch S. aureus BSI zwischen 10 und 30 %. Eine Stichprobengröße von 60 wurde basierend auf der Machbarkeit der Rekrutierung von Teilnehmern innerhalb des Zeitrahmens für diese Pilotstudie von insgesamt 8 Standorten gewählt.

Zuordnung der Intervention:

Die Teilnehmer werden mithilfe eines webbasierten interaktiven Randomisierungssystems im Verhältnis 1:1 auf einen der beiden Arme randomisiert. Die Randomisierung wird nach Standort geschichtet. Die randomisierte Sequenzzuordnung wird auf einem sicheren Server gespeichert und ist für Prüfärzte oder Mitglieder des Studienpersonals nicht zugänglich. Die Person, die den Patienten anmeldet, erhält nach Einholung der schriftlichen Einwilligung die Behandlungszuordnung, indem sie sich in die webbasierte Datenbank einloggt, und weist dann die zugeordnete Behandlung dem Patienten zu. Da es sich bei der Studie um ein Open-Label-Design handelt, werden die Ermittler vor Ort nicht gegenüber der Intervention verblindet sein, die Ermittler, die das primäre Ergebnis bewerten, werden es jedoch sein.

Ergebnismessung:

Diese Studie zielt darauf ab, die Durchführbarkeit des Desirability of Outcome Ranking (DOOR) als neuartige Ergebnismethode für die Ergebnisanalyse in klinischen Studien zu bestimmen. Die Teilnehmer werden anhand von ordinalen Kategorien nach Ergebnissen klassifiziert, um zu bewerten, ob eine Intervention der Standardversorgungsstrategie überlegen ist. Dieser Ansatz berücksichtigt eine Risiko-Nutzen-Bewertung, indem teilnehmerzentrierte Endpunkte wie Behandlungsversagen, unerwünschte Ereignisse und Komplikationen des Krankheitsprozesses einbezogen werden.

Die Teilnehmer werden gemäß der folgenden Schichtung eingestuft:

1. Am Leben, Behandlungsversagen oder infektiöse Komplikation – Nein, Grad 2 oder höher AE – Nein
2. Am Leben, Behandlungsversagen oder infektiöse Komplikation – Nein, Grad 2 oder höher UE – Ja
3. Am Leben, Behandlungsversagen oder infektiöse Komplikation – Ja, Grad 2 oder höher UE – Nein
4. Am Leben, Behandlungsversagen oder infektiöse Komplikation – Ja, Grad 2 oder höher AE – Ja
5. Tod, Behandlungsversagen oder infektiöse Komplikation – Beliebig, Grad 2 oder höher UE – Beliebig

Definitionen der DOOR-Komponenten:

Alive: 90-Tage-Status

Behandlungsversagen (eines der folgenden):

• Rückfall - Positive Blutkultur nach mindestens 72 Stunden nach einer vorangegangenen negativen Kultur
• Persistenz – Bakteriämie am Tag 7 oder darüber hinaus nach der Randomisierung
• Wiederaufnahme – Wiederaufnahme ins Krankenhaus aufgrund einer PSSA-Infektion

Infektionskomplikationen (eine der folgenden):

• Positive Kultur an der sterilen Stelle (ohne Blutkreislauf) mindestens 7 Tage nach der Randomisierung
• Positive Kultur von einer neuen sterilen Stelle 48 Stunden oder später nach der Randomisierung
• Septischer Schock oder Aufnahme auf die Intensivstation 24 Stunden oder später nach der Randomisierung
• Neues metastatisches Ereignis, das bei der Randomisierung nicht vorlag und 48 Stunden oder später nach der Randomisierung auftritt

Nebenwirkungen:

Hepatotoxizität (definiert gemäß Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0)

• Grad 1: ULN bis 3x ULN von GGT/ALP oder AST
• Grad 2: >3 bis 5x ULN von GGT/ALP oder AST
• Grad 3: 5 bis 20x ULN von GGT/ALP oder AST
• Grad 4: >20x ULN von GGT/ALP oder AST
• Patienten mit vorbestehenden anormalen Leberfunktionstests:

Bei Patienten mit vorbestehenden anormalen Leberfunktionstests wird die Hepatotoxizität dennoch bewertet, beinhaltet jedoch einen mehr als 2-fachen Anstieg im Vergleich zu anfänglichem GGT/ALT oder AST

Nierenschädigung (definiert gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0)

• Grad 1: Kreatinin > 1,5 bis 2 x Ausgangswert und < 350 μmol/l
• Grad 2: Kreatinin > 2- bis 3-facher Ausgangswert und < 350 μmol/L
• Grad 3: Kreatinin > 3x Ausgangswert und/oder > 350 μmol/L
• Grad 4: Dialyse (falls zuvor nicht dialysiert)

Phlebitis (Beurteilung anhand des visuellen Infusions-Phlebitis-Scores)

• Note 1: Nicht zutreffend
• Grad 2: VIP-Score von 1 (Schmerz, aber kein damit verbundenes Erythem und keine Änderung der IVC oder Mittellinie erforderlich)
• Grad 3: VIP-Score von 2, 3 oder 4 (Schmerzen, Rötungen und Schwellungen +/- tastbarer Venenstrang, der einen Wechsel des IVC oder der Mittellinie erfordert)
• Grad 4: VIP-Score von 5 (wie oben, aber mit Fieber, das auf Phlebitis zurückzuführen ist)

Hämatologisch (Jedes der folgenden, wie gemäß den Common Terminology Criteria for Adverse Events, Version 4.0 definiert)

Blutplättchen

• Klasse 1: LLN – 75 x 10^9
• Grad 2: <75 - 50 x 10^9
• Grad 3: <50 - 25 x 10^9
• Grad 4: < 25 x 10^9

Neutrophil

• Klasse 1: LLN – 1,5 x 10^9
• Grad 2: <1,5 - 1,0 x 10^9
• Grad 3: <1 - 0,5 x 10^9
• Grad 4: <0,5 x 10^9

Endpunktbewertung:

Der primäre Endpunkt wird von einem verblindeten Bewertungsausschuss bewertet, um die Teilnehmer gemäß den DOOR-Ergebnissen einzustufen. Diesem Ausschuss gehören 2 unabhängige Ärzte für Infektionskrankheiten an, die vom Studienverwaltungsausschuss ernannt werden. Die dem Komitee zur Verfügung gestellten Informationen enthalten keine Teilnehmerkennungen oder Angaben zu Antibiotika. Die bereitgestellten Daten umfassen:

1. Demografische Daten (wie Alter und Geschlecht)
2. Komorbiditäten
3. Klinische Details (einschließlich Infektionsherd und relevante Untersuchungsergebnisse)
4. Datum und Ergebnis aller Blutkulturen, die an den Tagen 1-90 entnommen wurden
5. Datum und Ergebnis aller anderen verfügbaren klinischen Kulturen, die von Tag 1 bis 90 entnommen wurden (z. B. Kulturen von abgesaugter Pleuraflüssigkeit oder Eiter).
6. Alle aufgezeichneten unerwünschten Ereignisse
7. Vitalstatus am 90. Tag und ggf. Todestag.

Zusätzliche Informationen werden dem Bewertungsausschuss zur Verfügung gestellt, sofern sie keine Antibiotikadaten oder Patientenidentifikationen enthalten. Jedes der Ausschussmitglieder wird die Teilnehmer unabhängig von den DOOR-Ergebnissen einstufen. Bei Diskrepanzen zwischen den Bewertungen wird der Ausschuss einen dritten unabhängigen Gutachter hinzuziehen und die Mehrheit entscheidet über die Rangfolge.

Abbruch/Ausscheiden von Teilnehmern aus der Studienbehandlung:

Die Teilnehmer oder das NOK haben das Recht, sich jederzeit aus der Studie zurückzuziehen, und der Prüfarzt kann einen Teilnehmer jederzeit von der Studie oder der Behandlung abbrechen, wenn dies für angemessen erachtet wird. Zu den Gründen, warum ein Teilnehmer aus der Studie ausgeschlossen werden kann, gehören unter anderem der Antrag des Teilnehmers oder der verantwortlichen Person, der Antrag des primär behandelnden Arztes, der Teilnehmer wurde aufgenommen und ist nicht teilnahmeberechtigt (entweder während der Studie aufgetreten oder zum Zeitpunkt des Screenings und der Aufnahme übersehen). ). Teilnehmer werden nicht aufgrund von unerwünschten Ereignissen zurückgezogen, es sei denn, das unerwünschte Ereignis ist lebensbedrohlich. Die Entscheidung, einen Teilnehmer aus der Studie auszuschließen, muss mit den koordinierenden Prüfärzten besprochen werden.

Wenn der Teilnehmer oder Verantwortliche seine Einwilligung zur Teilnahme an der Studie und auch zur Erhebung zukünftiger Informationen widerruft, werden keine weiteren Auswertungen durchgeführt und keine zusätzlichen Daten erhoben. Die Sponsoren können alle Daten oder Proben, die vor einem solchen Widerruf der Zustimmung gesammelt wurden, aufbewahren und weiterhin verwenden. Teilnehmer, die flüchten, werden nach Möglichkeit bis zum Ende der Studie weiterverfolgt, um fehlende Daten zu vermeiden. Teilnehmer, die von den behandelnden Ärzten aus der Behandlung genommen wurden, werden bis zum Ende der Studie weiter nachverfolgt, um fehlende Daten zu vermeiden, und werden in der Intention-to-treat-Analyse verwendet. Abgemeldete Teilnehmer werden nicht ersetzt. Bei Abmeldung eines Teilnehmers wird der Grund in der Datenbank erfasst.

Statistischer Analyseplan:

Die Daten für diese Studie werden gemäß den CONSORT-Richtlinien gemeldet. Die Gesamtmortalität wird in einem Kaplan-Meier-Diagramm dargestellt. Die Primäranalyse wird nach einem modifizierten Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt, wobei alle Teilnehmer mit verfügbaren Daten für den Endpunkt bewertet werden. Es wird auch eine Per-Protocol-Analyse durchgeführt, wobei die Teilnehmer dieser Population mindestens 2 Wochen der intravenösen Phase des Studienmedikaments und 90-Tage-Ergebnisdaten erhalten haben müssen.

Eine Zusammenfassung der grundlegenden Teilnehmermerkmale mit Summen und Anteilen (%) für kategoriale Variablen sowie Mindest-, Höchst-, Interquartilsbereichen und Standardabweichungen für kontinuierliche Variablen wird präsentiert. Zur Bewertung des primären Ergebnisses werden 2 unabhängige Kliniker, die gegenüber der jedem Teilnehmer verabreichten Therapie verblindet sind, alle Teilnehmer bewerten und das Ergebnis jedes Teilnehmers gemäß den vorgefertigten DOOR-Gruppen einstufen. Die Wahrscheinlichkeit, dass ein zufällig ausgewählter Patient eine bessere DOOR hat, wenn er dem Benzylpenicillin-Arm gegenüber dem Flucloxacillin-Arm zugewiesen wird, wird zusammen mit einem Konfidenzintervall geschätzt. Wenn es keinen Unterschied in den DOOR-Verteilungen zwischen den beiden Armen gibt, liegt die Wahrscheinlichkeit bei fast 50 %.