Penicillina contro valutazione del trattamento con flucloxacillina (PANFLUTE)

Contesto e motivazione:

La resistenza alla penicillina è stata scoperta nello Staphylococcus aureus a metà degli anni '40, subito dopo l'introduzione della penicillina come agente terapeutico nella pratica clinica. L'emergenza di S. aureus resistente alla penicillina (PRSA) è stata ampiamente riscontrata negli ospedali da allora in poi, con alcuni rapporti che hanno riscontrato tassi di PRSA in aumento dal 14% al 38% in meno di 1 anno. Sono noti due meccanismi che determinano la resistenza alla penicillina negli stafilococchi. Il più comune e descritto per primo era la produzione di una serina β-lattamasi, nota come penicillinasi (PC1), che idrolizza l'anello β-lattamico con conseguente produzione di acido penicilloico. Un secondo meccanismo porta alla resistenza alla penicillina e ad altri agenti beta-lattamici mediante la produzione della proteina legante la penicillina, PBP2a, codificata da mecA. In seguito alla comparsa del PRSA, è stata sviluppata una nuova classe di penicilline antistafilococciche resistenti all'idrolisi dell'anello beta-lattamico da parte della penicillinasi. Le isoxazolyl-penicilline, derivati ​​semisintetici della penicillina che sono stabili durante l'esposizione alla penicillinasi, sono oggi gli agenti più comunemente usati per il trattamento delle infezioni da S. aureus.

Nonostante la diffusa resistenza alla penicillina tra S. aureus, una percentuale significativa di isolati invasivi rimane suscettibile. Sebbene la penicillina e le isoxazolyl-penicilline siano utilizzate nella pratica clinica da più di 50 anni, la terapia ottimale per i pazienti con S. aureus suscettibile alla penicillina invasiva (PSSA) rimane controversa. Le infezioni del flusso sanguigno da S. aureus (MSSA) sensibili alla meticillina sono comunemente suddivise in categorie in base alla presenza di penicillinasi, la cui assenza definisce i ceppi di PSSA. Molti medici sostengono di trattare allo stesso modo sia MSSA che PSSA, indipendentemente dal fatto che la penicillinasi venga rilevata o meno. Un gruppo che sostiene fortemente questo punto di vista è l'American Heart Association, che ha pubblicato linee guida recentemente aggiornate sull'endocardite infettiva. Questa raccomandazione si basa sulla letteratura che suggerisce che il rilevamento della penicillinasi non è affidabile in alcuni laboratori clinici. Numerose pubblicazioni hanno dimostrato che il precedente metodo fenotipico ampiamente utilizzato per il rilevamento della penicillinasi, mediante idrolisi della nitrocefina, manca di un'adeguata sensibilità per il rilevamento della penicillinasi. Tuttavia, il fallimento del trattamento con penicillina a causa dell'incapacità di rilevare la penicillinasi non è stato precedentemente descritto nella letteratura medica a nostra conoscenza. Indipendentemente da ciò, molti laboratori hanno ora cambiato metodo passando al test del disco di penicillina, in cui gli isolati contenenti penicillinasi possono essere rilevati interrogando il bordo del disco, con un bordo affilato che conferma la presenza di penicillinasi e un bordo affusolato che indica un'assenza. Questo metodo è ora impiegato nella maggior parte dei servizi di patologia ed è il metodo approvato dalle organizzazioni internazionali di governance.

Altri esperti sostengono la potenziale superiorità della penicillina a causa di una distribuzione MIC inferiore rispetto ad altri agenti beta-lattamici attivi contro S. aureus, combinata con la capacità di ottenere alti livelli di concentrazioni plasmatiche di farmaci liberi non legati alle proteine.

Ad oggi esiste solo uno studio precedente che ha confrontato direttamente l'esito tra un derivato semisintetico della penicillina (dicloxacillina) e la penicillina per le infezioni da PSSA. In questo studio retrospettivo, non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra penicillina e dicloxacillina sulla base di un esito di mortalità. Sebbene questo studio non supporti un esito migliore con la penicillina rispetto alla dicloxacillina, va notato che un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con penicillina presentava un punteggio di batteriemia di Pitt più elevato e un'infezione profonda come l'endocardite o l'osteomielite. I dati dello studio ANZCOSS, uno studio osservazionale prospettico di SAB in Australia tra il 2007 e il 2016, hanno dimostrato un possibile beneficio grezzo di mortalità a 30 giorni per i pazienti trattati con benzilpenicillina rispetto a flucloxacillina o dicloxacillina (dati non pubblicati). I pazienti in questa coorte sono stati trattati 2:1 con flucloxacillina rispetto alla benzilpenicillina, tuttavia, il trattamento con benzilpenicillina era proporzionalmente più alto nei pazienti con endocardite o altre infezioni profonde. In un modello di regressione logistica multivariata, la terapia con flucloxacillina è stata associata a un aumento non statisticamente significativo dell'odds ratio per la mortalità a 30 giorni (OR 1,55, 95% CI 0,99 - 2,47).

Numerosi studi recenti a livello internazionale hanno riportato una recrudescenza della PSSA, e in particolare all'interno del contesto australiano, è stato notato che il 20% delle batteriemie da S. aureus (SAB) è risultato essere suscettibile alla penicillina nel 2013. Data la recrudescenza della PSSA e la morbilità e la mortalità associate correlate ai SAB in generale, è necessario uno studio definitivo per determinare la terapia ottimale per la PSSA.

Uno studio pilota randomizzato controllato è fondamentale per determinare la fattibilità di uno studio definitivo dovuto alle BSI PSSA e per calcolare una dimensione del campione appropriata in base alla proporzione di infezioni profonde. Uno studio definitivo migliorerebbe notevolmente la letteratura medica e aiuterebbe a definire il trattamento ottimale che, sia per l'MSSA sensibile alla penicillina che per quello non sensibile alla penicillina nelle infezioni invasive, al momento, rimane poco chiaro.

Obiettivi e ipotesi:

I ricercatori ipotizzano che la penicillina sia superiore alla flucloxacillina per il trattamento delle infezioni del flusso sanguigno da S. aureus sensibili alla penicillina sulla base di una minore distribuzione di MIC per la penicillina, un livello più elevato di concentrazione di farmaco libero non legato alle proteine ​​e un profilo di effetti collaterali favorevole.

Obiettivo primario:

1. Determinare la fattibilità di uno studio controllato randomizzato di penicillina contro flucloxacillina per la gestione definitiva della batteriemia da S. aureus sensibile alla penicillina

Obiettivo secondario:

1. Per aiutare a calcolare una dimensione del campione appropriata per uno studio definitivo
2. Per determinare la percentuale di infezioni profonde
3. Determinare la fattibilità della desiderabilità delle classifiche dei risultati (DOOR) come endpoint clinico

Disegno dello studio:

Lo studio sarà uno studio pilota randomizzato multicentrico in aperto avviato dallo sperimentatore che confronta due regimi farmacologici: benzilpenicillina vs. flucloxacillina per le infezioni del flusso sanguigno da S. aureus sensibili alla penicillina. Gli investigatori mireranno ad arruolare 60 pazienti per un periodo di 24 mesi. La durata della partecipazione per ogni paziente arruolato è di 90 giorni. I dati saranno raccolti per i partecipanti dalla data in cui è stata ottenuta la prima emocoltura positiva, che sarà entro 72 ore dall'arruolamento.

I pazienti autorizzati saranno randomizzati il ​​giorno 1 (il giorno della randomizzazione) a benzilpenicillina o flucloxacillina. I dati saranno ottenuti dalle cartelle cliniche (elettroniche o cartacee) di ciascun partecipante. I dati raccolti includeranno indagini pertinenti (FBC, ELFT, risultati dell'emocoltura e CRP), eventuali SAE che si sono verificati, antibiotici somministrati e prove di recidiva o fallimento del trattamento. I partecipanti che vengono dimessi saranno seguiti settimanalmente in ambulatorio per tutta la durata della terapia endovenosa. I partecipanti saranno rivisti al giorno 90 in ambulatorio se sono stati dimessi (o entro 1-2 settimane successive). Per i partecipanti che non frequentano l'ambulatorio, il contatto verrà effettuato telefonicamente. Se i tentativi di contatto non hanno successo, lo sperimentatore del sito esaminerà le cartelle cliniche dei partecipanti a intervalli di tempo di 6 mesi fino al completamento dello stato vitale o al completamento del periodo di studio.

I partecipanti all'intervento saranno randomizzati a benzilpencillina o flucloxacillina. Il dosaggio, la frequenza e la durata degli antibiotici saranno determinati dal medico curante sulla base delle linee guida nazionali, eTG (Linee guida terapeutiche 15a edizione) come riassunto di seguito.

Il farmaco in studio verrà somministrato per un minimo di 2 settimane (la durata minima attualmente accettata della terapia endovenosa per SAB). I partecipanti trattati per 2 settimane dovranno soddisfare i seguenti criteri:

• BC negativo a 48-72 ore dai primi antibiotici efficaci
• Rapida risoluzione della febbre
• Morfologia valvolare normale e nessuna evidenza di lesioni valvolari su TTE o TOE
• Una fonte identificabile di infezione che è stata rimossa, compreso il drenaggio di semplici infezioni cutanee
• Nessuna evidenza di focus metastatico
• Nessun materiale protesico intravascolare

• Nessuna significativa immunocompromissione inclusa qualsiasi carenza quantitativa o qualitativa congenita o acquisita di cellule fagocitiche, complemento o immunità umorale o cellulo-mediata. Ciò comprende:

  • Destinatario di trapianto di cellule staminali o organi
  • Conta assoluta dei neutrofili inferiore a 500/μl
  • HIV
  • Prednisolone > 25 mg/kg/giorno per 1 mese o dose cumulativa > 700 mg entro 3 mesi dall'insorgenza di SAB
  • Uso di un anticorpo monoclonale entro 1 mese dall'insorgenza di SAB Per i partecipanti che non soddisfano questi criteri, la durata del trattamento sarà da 4 a 6 settimane e sarà effettuata dal medico curante.

Altri antimicrobici attivi contro S. aureus saranno scoraggiati durante la durata della terapia EV:

Eventuali dosi dimenticate di antibiotici verranno registrate sulla CRF. Al fine di garantire l'equivalenza tra i siti, il TDM non verrà impiegato durante lo studio ai fini del dosaggio antibiotico su misura. Pertanto, per garantire che i partecipanti siano trattati in modo ottimale, il dosaggio sarà basato su BSI standard non complicate o malattia critica/infezione profonda e dosato secondo eTG. I partecipanti che sono stati inizialmente stratificati come BSI non complicate possono essere cambiati in malattie profonde o critiche se i partecipanti soddisfano i criteri dopo l'arruolamento.

Per i partecipanti con obesità o compromissione renale, il dosaggio può seguire le linee guida locali. Tutta la terapia ambulatoriale sarà somministrata mediante infusione endovenosa continua (CIV). Il CIV sarà sconsigliato per i ricoverati, tuttavia, se il medico curante lo ritiene necessario, allora sarà consentito e registrato nel CRF. La gestione non correlata agli antibiotici dei partecipanti sarà a discrezione del medico curante.

Dosaggio in caso di insufficienza renale:

Flucloxacillina

• Dose standard: 2 g Q6H (8 g/24 ore CIV se terapia domiciliare IV)
• Malattia critica o infezione profonda: 2 g Q4H (12 g/24 ore CIV se terapia domiciliare IV)
• CrCl <50 ml/min e > 10 ml/min: nessuna modifica della dose
• CrCl <10 ml/min o in emodialisi: riduzione della dose del 50%.
• In terapia sostitutiva renale continua: 2 g Q6H

Benzilpenicillina

• Dose standard: 1,8 g Q4H (10,8 g/24 ore CIV se terapia domiciliare IV)
• Malattia critica o infezione profonda: 2,4 g Q4H (14,4 g/24 ore CIV se terapia domiciliare IV)
• CrCl <50 ml/min e > 10 ml/min: riduzione della dose del 25%.
• CrCl <10 ml/min o in emodialisi: riduzione della dose del 50%.
• In terapia sostitutiva renale continua: 1,8 g Q4H

Cambio di terapia:

Qualsiasi modifica al farmaco di intervento sarà scoraggiata, ma lasciata alla discrezione del medico curante. Se un farmaco di intervento deve essere cambiato (ad esempio a causa di un evento avverso, ad es. eruzione cutanea) durante la fase endovenosa della terapia, allora questa sarà una violazione del protocollo. Il partecipante rimarrà comunque nello studio e sarà analizzato nel gruppo in cui è stato randomizzato, ma sarà escluso dall'analisi per protocollo se il cambiamento si è verificato entro le prime due settimane dall'arruolamento.

Uso di antibiotici con attività contro S. aureus dopo la randomizzazione:

L'uso di qualsiasi altro antibiotico con attività contro S. aureus dopo la randomizzazione sarà scoraggiato durante la fase endovenosa della sperimentazione. Se un partecipante richiede antibiotici aggiuntivi a causa di un'indicazione per l'ampliamento della terapia antibiotica, il PI dovrebbe raccomandare un agente senza attività utile nei confronti di S. aureus (come gentamicina, ceftazidime o aztreonam). Se un paziente riceve un antibiotico con attività contro S. aureus durante le prime due settimane della fase endovenosa dello studio, ciò verrà registrato come violazione del protocollo. Il partecipante rimarrà comunque nello studio e sarà analizzato nel gruppo in cui è stato randomizzato, ma sarà escluso dall'analisi per protocollo. Se il partecipante riceve una terapia antistafilococcica dopo le prime due settimane dall'arruolamento ed è ancora in terapia endovenosa con il farmaco in studio, verrà incluso nella popolazione per protocollo. Per i pazienti che hanno completato la fase di terapia endovenosa dello studio ma hanno un'indicazione per la terapia orale in corso, qualsiasi antibiotico orale può essere prescritto e sarà registrato nel CRF. La scelta dell'antibiotico e dell'indicazione per la terapia orale è a discrezione del medico curante o del PI.

Strategie per migliorare l'aderenza al protocollo:

Tutti i PI del sito saranno formati sul protocollo dello studio, sulle SOP e sui relativi requisiti di segnalazione dal project manager, un ricercatore capo dello studio o un delegato, prima che il sito venga aperto per il reclutamento. Tutti i PI del sito completeranno un corso di formazione basato su computer in Good Clinical Practice.

Un adesivo verrà inserito nella cartella clinica del paziente (uno sulle note sullo stato di avanzamento il giorno della randomizzazione e uno nella copertina interna anteriore della cartella clinica, se esistente). Questo adesivo avviserà i medici che il paziente è stato randomizzato allo studio PANFLUTE, con una breve spiegazione dello studio e la conferma che il partecipante (o la persona responsabile) ha fornito il consenso informato scritto.

Una copia della sinossi dello studio verrà inserita nella cartella clinica (osservazioni e tabella dei farmaci) del paziente. Una lista di controllo delle procedure di studio sarà anche inserita nella cartella clinica. Per i siti con cartelle cliniche elettroniche e/o prescrizioni, verrà utilizzato un "adesivo" elettronico e verranno apportate annotazioni appropriate alla tabella elettronica dei farmaci.

La cartella dei farmaci (cartacea o elettronica) verrà controllata regolarmente dal PI del sito o dal suo delegato (registrar o infermiere ricercatore) mentre il partecipante è ricoverato per garantire l'aderenza al protocollo di studio.

Misura di prova:

Il reclutamento avverrà da qualsiasi paziente adulto ricoverato presso l'ospedale del sito dello studio con un'infezione del flusso sanguigno dovuta a PSSA. Sulla base di precedenti studi caso-controllo retrospettivi, la mortalità da S. aureus BSI varia dal 10 al 30%. È stata scelta una dimensione del campione di 60 in base alla fattibilità del reclutamento dei partecipanti entro il periodo di tempo per questo studio pilota da un totale di 8 siti.

Assegnazione dell'intervento:

I partecipanti saranno randomizzati a uno dei due bracci in un rapporto 1: 1 utilizzando un sistema di randomizzazione interattivo basato sul web. La randomizzazione sarà stratificata per sito. L'assegnazione della sequenza randomizzata sarà conservata su un server sicuro e non accessibile da alcun investigatore o membro del personale dello studio. La persona che arruola il paziente, dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, otterrà l'assegnazione del trattamento accedendo al database basato sul web e assegnerà quindi il trattamento assegnato al paziente. Poiché lo studio sarà un progetto in aperto, gli investigatori del sito non saranno accecati dall'intervento, tuttavia, lo saranno gli investigatori che valutano l'esito primario.

Misurazione del risultato:

Questo studio mira a determinare la fattibilità del Desirability of Outcome Ranking (DOOR) come nuovo metodo di esito per l'analisi dei risultati negli studi clinici. I partecipanti sono classificati in base ai risultati utilizzando categorie ordinali con l'obiettivo di valutare se un intervento è superiore alla strategia di cura standard. Questo approccio tiene conto di una valutazione del rapporto rischio/beneficio includendo esiti centrati sui partecipanti come il fallimento del trattamento, gli eventi avversi e le complicanze del processo patologico.

I partecipanti saranno classificati secondo la seguente stratificazione:

1. Vivo, Fallimento del trattamento o Complicanza infettiva - No, AE di grado 2 o superiore - No
2. Vivo, Fallimento del trattamento o Complicanza infettiva - No, AE di grado 2 o superiore - Sì
3. Vivo, Fallimento del trattamento o Complicanza infettiva - Sì, AE di grado 2 o superiore - No
4. Vivo, Fallimento del trattamento o Complicanza infettiva - Sì, AE di grado 2 o superiore - Sì
5. Morto, fallimento del trattamento o complicazione infettiva - Qualsiasi, AE di grado 2 o superiore - Qualsiasi

Definizioni dei componenti DOOR:

Vivo: stato di 90 giorni

Fallimento del trattamento (uno qualsiasi dei seguenti):

• Recidiva - Emocoltura positiva dopo almeno 72 ore da una precedente coltura negativa
• Persistenza - Batteriemia al giorno 7 o oltre dopo la randomizzazione
• Riammissione - Riammissione in ospedale attribuibile a infezione da PSSA

Complicanze da infezione (una qualsiasi delle seguenti):

• Coltura del sito sterile positiva (escluso il flusso sanguigno) almeno 7 giorni dopo la randomizzazione
• Coltura positiva da un nuovo sito sterile 48 ore o più tardi dopo la randomizzazione
• Shock settico o ricovero in terapia intensiva 24 ore o più tardi dopo la randomizzazione
• Nuovo evento metastatico che non era presente alla randomizzazione e si verifica 48 ore o più tardi dopo la randomizzazione

Eventi avversi:

Epatotossicità (definita secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4.0)

• Grado 1: da ULN a 3x ULN di GGT/ALP o AST
• Grado 2: da >3 a 5x ULN di GGT/ALP o AST
• Grado 3: da 5 a 20 volte l'ULN di GGT/ALP o AST
• Grado 4: >20x ULN di GGT/ALP o AST
• Pazienti con test di funzionalità epatica anormali preesistenti:

Per i pazienti con test di funzionalità epatica anormali preesistenti, l'epatotossicità sarà comunque valutata ma includerà un aumento maggiore di 2 volte rispetto all'iniziale GGT/ALT o AST

Danno renale (definito secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4.0)

• Grado 1: creatinina da > 1,5 a 2 volte il basale e < 350 μmol/L
• Grado 2: creatinina da > 2 a 3 volte il basale e < 350 μmol/L
• Grado 3: creatinina > 3 volte il basale e/o > 350 μmol/L
• Grado 4: Dialisi (se precedentemente non in dialisi)

Flebite (valutare in base al punteggio di flebite da infusione visiva)

• Grado 1: NA
• Grado 2: punteggio VIP di 1 (dolore ma nessun eritema associato e non richiede un cambiamento di IVC o linea centrale)
• Grado 3: punteggio VIP di 2,3 o 4 (dolore, arrossamento e gonfiore +/- cordone venoso palpabile che richiede il cambio di IVC o linea centrale)
• Grado 4: punteggio VIP di 5 (come sopra ma con febbre attribuibile a flebite)

Ematologico (uno qualsiasi dei seguenti come definito secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events, versione 4.0)

Piastrine

• Grado 1: LLN - 75 x 10^9
• Grado 2: <75 - 50 x 10^9
• Grado 3: <50 - 25 x 10^9
• Grado 4: < 25 x 10^9

Neutrofilo

• Grado 1: LLN - 1,5 x 10^9
• Grado 2: <1,5 - 1,0 x 10^9
• Grado 3: <1 - 0,5 x 10^9
• Grado 4: <0,5 x 10^9

Valutazione dell'endpoint:

L'endpoint primario sarà valutato da un comitato di aggiudicazione in cieco al fine di classificare i partecipanti in base ai risultati DOOR. Questo comitato comprenderà 2 medici di malattie infettive indipendenti nominati dal comitato di gestione della sperimentazione. Le informazioni fornite al comitato non includeranno alcun identificativo dei partecipanti o dettagli sugli antibiotici. I dati forniti includeranno:

1. Dettagli demografici (come età e sesso)
2. Comorbidità
3. Dettagli clinici (inclusi focus dell'infezione e risultati delle indagini pertinenti)
4. Data e risultato di tutte le emocolture effettuate nei giorni 1-90
5. Data e risultato di tutte le altre colture cliniche disponibili prelevate dai giorni 1-90 (ad esempio, colture di liquido pleurico aspirato o pus).
6. Eventuali eventi avversi registrati
7. Stato vitale al giorno 90 e data del decesso se applicabile.

Ulteriori informazioni saranno fornite al comitato di aggiudicazione a condizione che non contengano dati sugli antibiotici o identificativi del paziente. Ciascuno dei membri del comitato classificherà autonomamente i partecipanti in base ai risultati di DOOR. In caso di discrepanza tra le valutazioni, la commissione farà riferimento ad un terzo valutatore indipendente e la maggioranza determinerà le graduatorie.

Interruzione/ritiro dei partecipanti dal trattamento di prova:

I partecipanti o NOK hanno il diritto di scegliere di ritirarsi dallo studio in qualsiasi momento e lo sperimentatore può interrompere un partecipante dallo studio o dal trattamento se ritenuto opportuno in qualsiasi momento. I motivi per cui un partecipante può essere ritirato dallo studio includono, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la richiesta del partecipante o della persona responsabile, la richiesta del medico curante primario, il partecipante è stato arruolato e non è idoneo (sorge durante lo studio o è stato trascurato al momento dello screening e dell'arruolamento ). I partecipanti non saranno ritirati a causa di eventi avversi, a meno che l'evento avverso non sia in pericolo di vita. La decisione di ritirare un partecipante dallo studio deve essere discussa con il coordinatore degli investigatori.

Se il partecipante o la persona responsabile revoca il consenso alla partecipazione allo studio e revoca anche il consenso per la raccolta di informazioni future, non verranno eseguite ulteriori valutazioni e non verranno raccolti dati aggiuntivi. Gli sponsor possono conservare e continuare a utilizzare qualsiasi dato o campione raccolto prima di tale revoca del consenso. I partecipanti che scappano continueranno ad essere seguiti, se possibile, fino alla fine della sperimentazione per evitare dati mancanti. I partecipanti ritirati dal trattamento dai medici curanti continueranno a essere seguiti fino alla fine dello studio per evitare dati mancanti e saranno utilizzati nell'analisi per intenzione di trattare. I partecipanti ritirati non verranno sostituiti. Se un partecipante si ritira, il motivo verrà registrato nel database.

Piano di analisi statistica:

I dati per questo studio saranno riportati secondo le linee guida CONSORT. La mortalità per tutte le cause sarà rappresentata in un grafico di Kaplan-Meier. L'analisi primaria sarà eseguita da un principio di intenzione di trattare modificato, in base al quale verranno valutati tutti i partecipanti con dati disponibili per l'endpoint. Verrà inoltre eseguita un'analisi per protocollo, in base alla quale i partecipanti a questa popolazione dovranno aver ricevuto almeno 2 settimane della fase endovenosa del farmaco in studio e dati sull'esito di 90 giorni.

Verrà presentato un riepilogo delle caratteristiche dei partecipanti al basale con totali e proporzioni (%) per le variabili categoriali e intervalli minimi, massimi, interquartili e deviazioni standard per le variabili continue. Per la valutazione dell'esito primario, 2 medici indipendenti, all'oscuro della terapia somministrata a ciascun partecipante, valuteranno tutti i partecipanti e classificheranno l'esito di ciascun partecipante in base ai gruppi DOOR pre-progettati. La probabilità che un paziente selezionato casualmente abbia una DOOR migliore se assegnato al braccio benzilpenicillina rispetto al braccio flucloxacillina sarà stimata insieme a un intervallo di confidenza. Se non ci sono differenze nelle distribuzioni DOOR tra i 2 bracci, allora la probabilità sarà vicina al 50%.