Ocena leczenia penicyliną przeciwko flukloksacylinie (PANFLUTE)

Tło i uzasadnienie:

Oporność na penicylinę została odkryta u Staphylococcus aureus w połowie lat czterdziestych XX wieku, wkrótce po wprowadzeniu penicyliny jako środka leczniczego do praktyki klinicznej. Pojawienie się S. aureus opornego na penicylinę (PRSA) było później szeroko obserwowane w szpitalach, a niektóre doniesienia wykazały, że odsetek PRSA wzrósł z 14% do 38% w mniej niż 1 rok. Znane są dwa mechanizmy prowadzące do oporności gronkowców na penicylinę. Najpowszechniejszym i najwcześniej opisanym było wytwarzanie β-laktamazy serynowej, znanej jako penicylinaza (PC1), która hydrolizuje pierścień β-laktamowy, powodując wytwarzanie kwasu penicylinowego. Drugi mechanizm prowadzi do oporności na penicylinę i inne środki beta-laktamowe poprzez wytwarzanie białka wiążącego penicylinę, PBP2a, kodowanego przez mecA. Po pojawieniu się PRSA opracowano nową klasę penicylin przeciwgronkowcowych, które były odporne na hydrolizę pierścienia beta-laktamowego przez penicylinazę. Penicyliny izoksazolilowe, półsyntetyczne pochodne penicyliny, które są stabilne podczas ekspozycji na penicylinazę, są obecnie najczęściej stosowanymi środkami do leczenia zakażeń S. aureus.

Pomimo powszechnej oporności na penicylinę wśród S. aureus, znaczna część izolatów inwazyjnych pozostaje wrażliwa. Chociaż penicylina i penicyliny izoksazolilowe są stosowane w praktyce klinicznej od ponad 50 lat, optymalna terapia dla pacjentów z inwazyjnym S. aureus wrażliwym na penicylinę (PSSA) pozostaje kontrowersyjna. Zakażenia krwi S. aureus wrażliwe na metycylinę (MSSA) są zwykle podzielone na kategorie w oparciu o obecność penicylinazy, której brak definiuje szczepy PSSA. Wielu klinicystów zaleca takie samo traktowanie zarówno MSSA, jak i PSSA, niezależnie od tego, czy wykryto penicylinazę, czy nie. Jedną z grup, która zdecydowanie popiera ten pogląd, jest American Heart Association, które opublikowało niedawno zaktualizowane wytyczne dotyczące infekcyjnego zapalenia wsierdzia. To zalecenie opiera się na literaturze sugerującej, że wykrywanie penicylinazy nie jest wiarygodne w niektórych laboratoriach klinicznych. Liczne publikacje wykazały, że wcześniej szeroko stosowana fenotypowa metoda wykrywania penicylinazy, przez hydrolizę nitrocefiny, nie ma odpowiedniej czułości do wykrywania penicylinazy. Jednak według naszej wiedzy niepowodzenie leczenia penicyliną z powodu niemożności wykrycia penicylinazy nie zostało wcześniej opisane w literaturze medycznej. Niezależnie od tego, wiele laboratoriów zmieniło teraz metody na test krążkowy penicyliny, w którym izolaty zawierające penicylinazę można wykryć poprzez zbadanie krawędzi krążka, z ostrą krawędzią potwierdzającą obecność penicylinazy i zwężającą się krawędzią wskazującą na brak. Ta metoda jest obecnie stosowana w większości placówek patologicznych i jest metodą zatwierdzoną przez międzynarodowe organizacje zarządzające.

Inni eksperci opowiadają się za potencjalną wyższością penicyliny ze względu na niższy rozkład MIC w porównaniu z innymi lekami beta-laktamowymi działającymi na S. aureus, w połączeniu z możliwością uzyskania wysokich stężeń leku niezwiązanego z białkami w osoczu.

Do chwili obecnej istnieje tylko jedno wcześniejsze badanie, w którym bezpośrednio porównano wyniki stosowania półsyntetycznej pochodnej penicyliny (dikloksacyliny) i penicyliny w zakażeniach PSSA. W tym retrospektywnym badaniu nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między penicyliną a dikloksacyliną na podstawie wyniku śmiertelności. Chociaż to badanie nie potwierdza lepszych wyników leczenia penicyliną w porównaniu z dikloksacyliną, należy zauważyć, że znacznie więcej pacjentów leczonych penicyliną miało wyższy wynik bakteriemii Pitta i głęboko osadzoną infekcję, taką jak zapalenie wsierdzia lub zapalenie kości i szpiku. Dane z badania ANZCOSS, prospektywnego badania obserwacyjnego SAB w Australii w latach 2007-2016, wykazały możliwą 30-dniową surową śmiertelność pacjentów leczonych penicyliną benzylową w porównaniu z flukloksacyliną lub dikloksacyliną (dane niepublikowane). Pacjenci w tej kohorcie byli leczeni flukloksacyliną w stosunku 2:1 w stosunku do penicyliny benzylowej, jednak leczenie penicyliną benzylową było proporcjonalnie wyższe u pacjentów z zapaleniem wsierdzia lub innymi głęboko osadzonymi infekcjami. W wieloczynnikowym modelu regresji logistycznej leczenie flukloksacyliną wiązało się z nieistotnym statystycznie zwiększeniem ilorazu szans dla 30-dniowej śmiertelności (OR 1,55, 95% CI 0,99 - 2,47).

W wielu niedawnych badaniach międzynarodowych odnotowano odrodzenie PSSA, a zwłaszcza w środowisku australijskim zauważono, że w 2013 r. stwierdzono, że 20% bakteriemii S. aureus (SAB) było wrażliwych na penicylinę. Biorąc pod uwagę odrodzenie PSSA i związaną z tym zachorowalność i śmiertelność związaną z SAB w ogóle, wymagane jest ostateczne badanie w celu określenia optymalnej terapii PSSA.

Pilotażowe, randomizowane, kontrolowane badanie ma kluczowe znaczenie dla określenia wykonalności ostatecznego badania ze względu na BSI PSSA oraz w celu obliczenia odpowiedniej wielkości próby na podstawie odsetka głęboko zakorzenionych infekcji. Ostateczne badanie znacznie wzbogaciłoby literaturę medyczną i pomogłoby określić optymalne leczenie, które obecnie pozostaje niejasne zarówno dla wrażliwych na penicylinę, jak i niewrażliwych na penicylinę MSSA w zakażeniach inwazyjnych.

Cele i hipotezy:

Badacze postawili hipotezę, że penicylina jest lepsza od flukloksacyliny w leczeniu zakażeń krwi S. aureus wrażliwych na penicylinę w oparciu o niższy rozkład wartości MIC dla penicyliny, wyższy poziom stężenia wolnego niezwiązanego z białkami leku i korzystny profil skutków ubocznych.

Podstawowy cel:

1. Aby określić wykonalność randomizowanego kontrolowanego badania penicyliny w porównaniu z flukloksacyliną w celu ostatecznego leczenia bakteriemii S. aureus wrażliwej na penicylinę

Cel drugorzędny:

1. Aby pomóc w obliczeniu odpowiedniej wielkości próby do ostatecznego badania
2. Aby określić odsetek infekcji głęboko zakorzenionych
3. Aby określić wykonalność celowości rankingu wyników (DOOR) jako klinicznego punktu końcowego

Projekt badania:

Badanie będzie pilotażowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem otwartym, zainicjowanym przez badacza, porównującym dwa schematy leczenia: penicylinę benzylową i flukloksacylinę w zakażeniach krwi wywołanych przez S. aureus wrażliwych na penicylinę. Badacze będą dążyć do włączenia 60 pacjentów w okresie 24 miesięcy. Czas trwania uczestnictwa dla każdego zarejestrowanego pacjenta wynosi 90 dni. Dane uczestników będą zbierane od dnia uzyskania pierwszego pozytywnego posiewu krwi, czyli w ciągu 72 godzin od rejestracji.

Pacjenci, którzy wyrażą zgodę, zostaną losowo przydzieleni pierwszego dnia (dzień randomizacji) do grupy otrzymującej penicylinę benzylową lub flukloksacylinę. Dane będą pozyskiwane z dokumentacji medycznej (elektronicznej lub papierowej) każdego uczestnika. Zebrane dane będą obejmować odpowiednie badania (FBC, ELFT, wyniki posiewów krwi i CRP), wszelkie SAE, które wystąpiły, podane antybiotyki oraz dowody nawrotu lub niepowodzenia leczenia. Uczestnicy, którzy zostaną wypisani, będą co tydzień obserwowani w warunkach ambulatoryjnych na czas trwania terapii dożylnej. Uczestnicy zostaną poddani przeglądowi w dniu 90 w przychodni, jeśli zostali wypisani (lub w ciągu 1-2 tygodni później). W przypadku uczestników nie zgłaszających się do przychodni, kontakt zostanie nawiązany telefonicznie. Jeśli próby nawiązania kontaktu zakończą się niepowodzeniem, badacz ośrodka będzie przeglądał dokumentację medyczną uczestników w odstępach 6-miesięcznych, aż do zakończenia stanu życiowego lub zakończenia okresu badania.

Interwencja Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do benzylopenicyliny lub flukloksacyliny. Dawkowanie, częstość i czas podawania antybiotyków zostaną określone przez lekarza prowadzącego w oparciu o krajowe wytyczne eTG (wytyczne terapeutyczne, wydanie 15), jak podsumowano poniżej.

Badany lek będzie podawany przez co najmniej 2 tygodnie (minimalny obecnie akceptowany czas trwania terapii dożylnej SAB). Uczestnicy leczeni przez 2 tygodnie będą musieli spełnić następujące kryteria:

• Negatywny BC po 48-72 godzinach od pierwszego skutecznego antybiotyku
• Szybkie ustąpienie gorączki
• Prawidłowa morfologia zastawek i brak śladów uszkodzeń zastawek w TTE lub TOE
• Możliwe do zidentyfikowania źródło infekcji, które zostało usunięte, w tym drenaż prostych infekcji skóry
• Brak dowodów ogniska przerzutowego
• Brak wewnątrznaczyniowego materiału protetycznego

• Brak istotnego upośledzenia odporności, w tym jakiegokolwiek wrodzonego lub nabytego ilościowego lub jakościowego niedoboru komórek fagocytarnych, dopełniacza lub odporności humoralnej lub komórkowej. To zawiera:

  • Biorca komórek macierzystych lub narządów
  • Bezwzględna liczba neutrofili poniżej 500/μl
  • HIV
  • Prednizolon > 25 mg/kg mc./dobę przez 1 miesiąc lub dawka skumulowana > 700 mg w ciągu 3 miesięcy od wystąpienia SAB
  • Zastosowanie przeciwciała monoklonalnego w ciągu 1 miesiąca od wystąpienia SAB W przypadku uczestników, którzy nie spełniają tych kryteriów, czas trwania leczenia będzie wynosił od 4 do 6 tygodni i zostanie przeprowadzony przez lekarza prowadzącego.

Inne środki przeciwdrobnoustrojowe działające przeciwko S. aureus będą odradzane podczas trwania terapii dożylnej:

Wszelkie pominięte dawki antybiotyków zostaną odnotowane w CRF. Aby zapewnić równoważność między ośrodkami, podczas badania nie będzie stosowana TDM w celu dostosowania dawkowania antybiotyków. Dlatego, aby zapewnić optymalne leczenie uczestników, dawkowanie będzie oparte na standardowych niepowikłanych BSI lub krytycznej chorobie/głęboko zakorzenionej infekcji i dawkowane zgodnie z eTG. Uczestnicy, którzy początkowo zostali podzieleni na straty jako niepowikłane BSI, mogą zostać zmienieni na głęboko zakorzenioną lub krytyczną chorobę, jeśli uczestnicy spełnią kryteria po rejestracji.

W przypadku uczestników z otyłością lub zaburzeniami czynności nerek dawkowanie może być zgodne z lokalnymi wytycznymi. Cała terapia ambulatoryjna będzie podawana w ciągłym wlewie dożylnym (CIV). CIV będzie odradzane w przypadku pacjentów hospitalizowanych, jednak jeśli lekarz prowadzący uzna to za konieczne, będzie to dozwolone i odnotowane w CRF. Postępowanie z uczestnikami niezwiązane z antybiotykoterapią będzie zależało od lekarza prowadzącego.

Dawkowanie w zaburzeniach czynności nerek:

Flukloksacylina

• Dawka standardowa: 2 g co 6 godzin (8 g/24 godziny CIV, jeśli domowa terapia IV)
• Poważna choroba lub głęboko zakorzeniona infekcja: 2 g co 4 godziny (12 g/24 godziny CIV w przypadku domowej terapii dożylnej)
• CrCl <50 ml/min i > 10 ml/min: Brak zmiany dawki
• CrCl <10 ml/min lub podczas hemodializy: zmniejszenie dawki o 50%.
• W ciągłej terapii nerkozastępczej: 2 g co 6 godzin

benzylopenicylina

• Dawka standardowa: 1,8 g co 4 godziny (10,8 g/24 godziny CIV, jeśli domowa terapia IV)
• Poważna choroba lub głęboka infekcja: 2,4 g co 4 godziny (14,4 g/24 godziny CIV, jeśli domowa terapia IV)
• CrCl <50 ml/min i > 10 ml/min: zmniejszenie dawki o 25%.
• CrCl <10 ml/min lub podczas hemodializy: zmniejszenie dawki o 50%.
• W ciągłej terapii nerkozastępczej: 1,8 g Q4H

Zmiana terapii:

Jakakolwiek zmiana leku interwencyjnego będzie odradzana, ale pozostawiona do uznania lekarza prowadzącego. Jeśli lek interwencyjny wymaga zmiany (na przykład z powodu zdarzenia niepożądanego, tj. wysypka) podczas dożylnej fazy terapii, będzie to naruszenie protokołu. Uczestnik nadal pozostanie w badaniu i zostanie przeanalizowany do grupy, do której został przydzielony losowo, ale zostanie wykluczony z analizy według protokołu, jeśli zmiana nastąpiła w ciągu pierwszych dwóch tygodni od włączenia.

Stosowanie antybiotyków wykazujących aktywność przeciwko S. aureus po randomizacji:

Stosowanie jakiegokolwiek innego antybiotyku wykazującego aktywność przeciwko S. aureus po randomizacji będzie odradzane w fazie dożylnej badania. Jeśli uczestnik wymaga dodatkowych antybiotyków ze względu na wskazania do poszerzenia antybiotykoterapii, lekarz prowadzący powinien zalecić środek niedziałający na S. aureus (np. gentamycyna, ceftazydym lub aztreonam). Jeśli pacjent otrzyma antybiotyk wykazujący aktywność przeciwko S. aureus podczas pierwszych dwóch tygodni fazy dożylnej badania, zostanie to odnotowane jako naruszenie protokołu. Uczestnik nadal pozostanie w badaniu i zostanie przeanalizowany do grupy, do której został przydzielony losowo, ale zostanie wykluczony z analizy według protokołu. Jeśli uczestnik otrzyma terapię przeciwgronkowcową po pierwszych dwóch tygodniach od rejestracji i nadal jest na terapii dożylnej badanym lekiem, zostanie włączony do populacji zgodnej z protokołem. Pacjentom, którzy ukończyli fazę badania dożylnego, ale mają wskazania do trwającej terapii doustnej, można przepisać dowolny doustny antybiotyk, który zostanie odnotowany w CRF. Wybór antybiotyku i wskazania do terapii doustnej leży w gestii lekarza prowadzącego lub lekarza prowadzącego.

Strategie poprawy przestrzegania protokołu:

Wszyscy PI ośrodka zostaną przeszkoleni w zakresie protokołu badania, SOP i ich wymogów sprawozdawczych przez kierownika projektu, głównego badacza badania lub delegata, zanim ośrodek zostanie otwarty do rekrutacji. Wszyscy PI w placówce przejdą komputerowy kurs szkoleniowy w zakresie Dobrej Praktyki Klinicznej.

W dokumentacji medycznej pacjenta zostanie umieszczona naklejka (jedna na notatkach z postępów w dniu randomizacji, a druga na przedniej wewnętrznej stronie okładki dokumentacji medycznej, jeśli taka istnieje). Ta naklejka ostrzega klinicystów, że pacjent został losowo przydzielony do badania PANFLUTE, z krótkim wyjaśnieniem badania i potwierdzeniem, że uczestnik (lub osoba odpowiedzialna) wyraził pisemną świadomą zgodę.

Kopia streszczenia badania zostanie umieszczona w karcie przyłóżkowej (obserwacje i karta leków) pacjenta. Lista kontrolna procedur badawczych zostanie również umieszczona na karcie przyłóżkowej. W przypadku witryn z elektroniczną dokumentacją medyczną i/lub receptami stosowana będzie elektroniczna „naklejka”, aw elektronicznej karcie leków zostaną umieszczone odpowiednie adnotacje.

Karta leków (papierowa lub elektroniczna) będzie regularnie sprawdzana przez osobę odpowiedzialną za ośrodek lub jej przedstawiciela (rejestratora lub pielęgniarkę badawczą), podczas gdy uczestnik przebywa w szpitalu, aby zapewnić przestrzeganie protokołu badania.

Wielkość próbki:

Rekrutacja będzie dotyczyła każdego dorosłego pacjenta przyjętego do szpitala w miejscu badania z zakażeniem krwi wywołanym przez PSSA. Na podstawie wcześniejszych retrospektywnych badań kliniczno-kontrolnych śmiertelność z powodu S. aureus BSI wynosi od 10 do 30%. Próbę o wielkości 60 wybrano w oparciu o wykonalność rekrutacji uczestników w ramach czasowych tego badania pilotażowego z łącznie 8 ośrodków.

Przydział interwencji:

Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do jednej z dwóch grup w stosunku 1:1 przy użyciu internetowego interaktywnego systemu losowania. Randomizacja zostanie podzielona na warstwy według ośrodka. Losowa alokacja sekwencji będzie przechowywana na bezpiecznym serwerze i nie będzie dostępna dla żadnych badaczy ani członków personelu badawczego. Osoba rejestrująca pacjenta, po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody, uzyska przydział leczenia poprzez zalogowanie się do internetowej bazy danych, a następnie przydzieli pacjentowi przydział leczenia. Ponieważ badanie będzie miało charakter otwarty, badacze ośrodka nie będą zaślepieni interwencją, jednak badacze oceniający główny wynik będą zaślepieni.

Pomiar wyników:

Niniejsze badanie ma na celu określenie wykonalności rankingu celowości wyników (DOOR) jako nowej metody analizy wyników w badaniach klinicznych. Uczestnicy są klasyfikowani zgodnie z wynikami przy użyciu kategorii porządkowych w celu oceny, czy interwencja jest lepsza od standardowej strategii opieki. Podejście to uwzględnia ocenę ryzyka i korzyści poprzez uwzględnienie wyników skoncentrowanych na uczestniku, takich jak niepowodzenie leczenia, zdarzenia niepożądane i powikłania procesu chorobowego.

Uczestnicy zostaną sklasyfikowani zgodnie z następującą stratyfikacji:

1. Żywy, niepowodzenie leczenia lub powikłanie zakaźne - Nie, AE stopnia 2 lub wyższego - Nie
2. Żywy, niepowodzenie leczenia lub powikłanie zakaźne - Nie, AE stopnia 2 lub wyższego - Tak
3. Żywy, niepowodzenie leczenia lub powikłanie zakaźne - Tak, AE stopnia 2 lub wyższego - Nie
4. Żywy, niepowodzenie leczenia lub powikłanie zakaźne - Tak, AE stopnia 2 lub wyższego - Tak
5. Zgon, niepowodzenie leczenia lub powikłanie zakaźne – dowolne, AE stopnia 2 lub wyższego – dowolne

Definicje komponentów DRZWI:

Żywy: status 90 dni

Niepowodzenie leczenia (dowolne z poniższych):

• Nawrót - Dodatni posiew krwi po co najmniej 72 godzinach od poprzedniego ujemnego posiewu
• Trwałość — bakteriemia w dniu 7 lub później po randomizacji
• Readmisja – ponowne przyjęcie do szpitala z powodu zakażenia PSSA

Powikłania infekcji (dowolne z poniższych):

• Pozytywny wynik posiewu w sterylnym miejscu (z wyłączeniem krwiobiegu) co najmniej 7 dni po randomizacji
• Dodatnia kultura z nowego sterylnego miejsca 48 godzin lub później po randomizacji
• Wstrząs septyczny lub przyjęcie na OIOM 24 godziny lub później po randomizacji
• Nowe zdarzenie przerzutowe, które nie występowało podczas randomizacji i wystąpiło 48 godzin lub później po randomizacji

Zdarzenia niepożądane:

Hepatotoksyczność (zdefiniowana zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0)

• Stopień 1: ULN do 3x ULN GGT/ALP lub AST
• Stopień 2: >3 do 5x GGN GGT/ALP lub AST
• Stopień 3: 5 do 20x ULN GGT/ALP lub AST
• Stopień 4: >20x GGN GGT/ALP lub AST
• Pacjenci z istniejącymi wcześniej nieprawidłowymi wynikami testów czynnościowych wątroby:

W przypadku pacjentów z istniejącymi wcześniej nieprawidłowymi wynikami testów czynności wątroby, hepatotoksyczność będzie nadal oceniana, ale będzie obejmowała ponad 2-krotny wzrost w porównaniu z początkowymi wartościami GGT/ALT lub AST

Uraz nerek (zdefiniowany zgodnie z Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0)

• Stopień 1: Kreatynina > 1,5 do 2x w stosunku do wartości wyjściowych i < 350 μmol/l
• Stopień 2: Kreatynina > 2 do 3 razy w stosunku do wartości wyjściowej i < 350 μmol/l
• Stopień 3: Kreatynina > 3x wartość wyjściowa i/lub > 350 μmol/l
• Stopień 4: Dializa (jeśli wcześniej nie była dializowana)

Zapalenie żył (Ocenić zgodnie z punktacją wizualnego zapalenia żył infuzyjnych)

• Stopień 1: nie dotyczy
• Stopień 2: wynik VIP 1 (ból, ale bez towarzyszącego rumienia i niewymagający zmiany IVC lub linii centralnej)
• Stopień 3: wynik VIP 2,3 lub 4 (ból, zaczerwienienie i obrzęk +/- wyczuwalny przewód żylny wymagający zmiany IVC lub linii centralnej)
• Stopień 4: Wynik VIP 5 (jak wyżej, ale z gorączką związaną z zapaleniem żył)

Hematologiczne (Każde z poniższych kryteriów zgodnie z definicją Common Terminology Criteria for Adverse Events, wersja 4.0)

Płytki krwi

• Klasa 1: DLL - 75 x 10^9
• Stopień 2: <75 - 50 x 10^9
• Stopień 3: <50 - 25 x 10^9
• Stopień 4: < 25 x 10^9

neutrofile

• Stopień 1: DLL - 1,5 x 10^9
• Stopień 2: <1,5 - 1,0 x 10^9
• Stopień 3: <1 - 0,5 x 10^9
• Stopień 4: <0,5 x 10^9

Ocena punktu końcowego:

Pierwszorzędowy punkt końcowy zostanie oceniony przez zaślepioną komisję orzekającą w celu uszeregowania uczestników zgodnie z wynikami DOOR. W skład tego komitetu wchodzić będzie 2 niezależnych lekarzy chorób zakaźnych wyznaczonych przez komitet zarządzający badaniem. Informacje przekazane komisji nie będą zawierać żadnych identyfikatorów uczestników ani żadnych szczegółów dotyczących antybiotyków. Podane dane będą obejmować:

1. Dane demograficzne (takie jak wiek i płeć)
2. Choroby współistniejące
3. Szczegóły kliniczne (w tym ognisko zakażenia i odpowiednie wyniki badań)
4. Data i wynik wszystkich posiewów krwi pobranych w dniach 1-90
5. Data i wynik wszystkich innych dostępnych kultur klinicznych pobranych z dni 1-90 (np. hodowle aspirowanego płynu opłucnowego lub ropy).
6. Odnotowano wszelkie zdarzenia niepożądane
7. Stan życiowy w dniu 90 i data śmierci, jeśli dotyczy.

Dodatkowe informacje zostaną przekazane komisji orzekającej, o ile nie będą zawierały danych dotyczących antybiotyków ani identyfikatorów pacjentów. Każdy z członków komisji niezależnie uszereguje uczestników zgodnie z wynikami DOOR. W przypadku rozbieżności między ocenami komisja powołuje trzeciego niezależnego asesora i większość ustala rankingi.

Przerwanie/wycofanie się uczestników z leczenia próbnego:

Uczestnicy lub NOK mają prawo do wycofania się z badania w dowolnym momencie, a badacz może w dowolnym momencie przerwać udział uczestnika w badaniu lub leczeniu, jeśli uzna to za stosowne. Powody, dla których uczestnik może zostać wycofany z badania, obejmują między innymi prośbę uczestnika lub osoby odpowiedzialnej, prośbę lekarza pierwszego kontaktu, uczestnik został zapisany i nie kwalifikuje się (powstały podczas badania lub został przeoczony podczas badań przesiewowych i rekrutacji ). Uczestnicy nie zostaną wycofani z powodu zdarzeń niepożądanych, chyba że zdarzenie niepożądane zagraża życiu. Decyzja o wycofaniu uczestnika z badania musi zostać omówiona z badaczami koordynującymi.

Jeżeli uczestnik lub osoba odpowiedzialna wycofa zgodę na udział w badaniu, a także cofnie zgodę na gromadzenie przyszłych informacji, dalsze oceny nie będą wykonywane, a dodatkowe dane nie będą gromadzone. Sponsorzy mogą zachować i nadal wykorzystywać wszelkie dane lub próbki zebrane przed wycofaniem zgody. Uczestnicy, którzy uciekli, będą nadal obserwowani, jeśli to możliwe, aż do zakończenia badania, aby uniknąć utraty danych. Uczestnicy wycofani z leczenia przez leczących klinicystów będą nadal obserwowani do końca badania, aby uniknąć brakujących danych i zostaną wykorzystani w analizie zamiaru leczenia. Wycofani uczestnicy nie zostaną zastąpieni. W przypadku wycofania się uczestnika przyczyna zostanie odnotowana w bazie danych.

Plan analizy statystycznej:

Dane z tego badania zostaną przekazane zgodnie z wytycznymi CONSORT. Śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny zostanie przedstawiona na wykresie Kaplana-Meiera. Podstawowa analiza zostanie przeprowadzona zgodnie ze zmodyfikowaną zasadą zamiaru leczenia, w ramach której oceniani będą wszyscy uczestnicy posiadający dostępne dane dotyczące punktu końcowego. Przeprowadzona zostanie również analiza według protokołu, zgodnie z którą uczestnicy w tej populacji będą musieli otrzymać co najmniej 2 tygodnie fazy dożylnej badanego leku i 90-dniowe dane dotyczące wyników.

Przedstawione zostanie podsumowanie podstawowych charakterystyk uczestników wraz z sumami i proporcjami (%) dla zmiennych kategorycznych oraz minimalnych, maksymalnych, rozstępów międzykwartylowych i odchyleń standardowych dla zmiennych ciągłych. W celu oceny głównego wyniku, 2 niezależnych klinicystów, zaślepionych co do terapii stosowanej dla każdego uczestnika, oceni wszystkich uczestników i uszereguje wynik każdego uczestnika zgodnie z wcześniej zaprojektowanymi grupami DOOR. Prawdopodobieństwo, że losowo wybrany pacjent będzie miał lepsze DOOR, jeśli zostanie przydzielony do grupy otrzymującej penicylinę benzylową w porównaniu z grupą otrzymującą flukloksacylinę, zostanie oszacowane wraz z przedziałem ufności. Jeśli nie ma różnicy w rozkładzie DRZWI między dwoma ramionami, prawdopodobieństwo będzie bliskie 50%.