Penicillin mot flucloxacillin behandlingsutvärdering (PANFLUTE)

Bakgrund och motivering:

Resistens mot penicillin upptäcktes i Staphylococcus aureus i mitten av 1940-talet, strax efter införandet av penicillin som ett terapeutiskt medel i klinisk praxis. Uppkomsten av penicillinresistent S. aureus (PRSA) påträffades i stor utsträckning på sjukhus därefter, med vissa rapporter som fann att frekvensen av PRSA ökade från 14 % till 38 % på mindre än 1 år. Två mekanismer är kända som resulterar i resistens mot penicillin hos stafylokocker. Det vanligaste, och tidigast beskrevs, var genom produktionen av en serin-β-laktamas, känd som penicillinas (PC1), som hydrolyserar β-laktamringen vilket resulterar i produktion av penicillinas. En andra mekanism leder till resistens mot penicillin och andra betalaktammedel genom produktion av penicillinbindande protein, PBP2a, kodat av mecA. Efter uppkomsten av PRSA utvecklades en ny klass av antistafylokockpenicilliner som var resistenta mot hydrolys av betalaktamringen av penicillinas. Isoxazolyl-penicillinerna, halvsyntetiska penicillinderivat som är stabila under exponering för penicillinas, är nu de vanligaste medlen för behandling av S. aureus-infektioner.

Trots utbredd resistens mot penicillin bland S. aureus är en betydande andel av invasiva isolat fortfarande mottagliga. Även om penicillin och isoxazolyl-penicilliner har använts i klinisk praxis i mer än 50 år, är den optimala behandlingen för patienter med invasiv penicillinkänslig S. aureus (PSSA) fortfarande kontroversiell. Meticillinkänsliga S. aureus (MSSA) blodomloppsinfektioner delas vanligtvis in i kategorier baserade på närvaron av penicillinas, vars frånvaro definierar PSSA-stammar. Många läkare förespråkar behandling av både MSSA och PSSA på samma sätt, oavsett om penicillinas upptäcks eller inte. En grupp som starkt stöder denna uppfattning är American Heart Association, som har publicerat nyligen uppdaterade riktlinjer om infektiös endokardit. Denna rekommendation är baserad på litteratur som tyder på att detektion av penicillinas inte är tillförlitlig i vissa kliniska laboratorier. Flera publikationer har visat att den tidigare allmänt använda fenotypiska metoden för penicillinasdetektering, genom nitrocefinhydrolys, saknar adekvat känslighet för att detektera penicillinas. Ändå har behandlingsmisslyckande med penicillin på grund av oförmåga att upptäcka penicillinas inte tidigare beskrivits i den medicinska litteraturen såvitt vi vet. Oavsett vilket har många laboratorier nu ändrat metoder till penicillindisktestet, där isolat som innehåller penicillinas kan upptäckas genom undersökning av diskkanten, med en skarp kant som bekräftar närvaron av penicillinas och en avsmalnande kant som indikerar frånvaro. Denna metod används nu i de flesta patologitjänster och är den metod som godkänts av internationella förvaltningsorganisationer.

Andra experter argumenterar för potentiell överlägsenhet med penicillin på grund av en lägre MIC-fördelning jämfört med andra betalaktammedel som är aktiva mot S. aureus, kombinerat med förmågan att erhålla höga nivåer av fria icke-proteinbundna läkemedelskoncentrationer i plasma.

Hittills finns det bara en tidigare studie som direkt har jämfört utfallet mellan ett semisyntetiskt penicillinderivat (dikloxacillin) och penicillin för PSSA-infektioner. I denna retrospektiva studie observerades ingen statistiskt signifikant skillnad mellan penicillin och dikloxacillin baserat på ett dödlighetsutfall. Även om denna studie inte stödjer förbättrat resultat med penicillin jämfört med dikloxacillin, bör det noteras att signifikant fler patienter som behandlats med penicillin hade en högre Pitt-bakteremipoäng och djupt sittande infektioner som endokardit eller osteomyelit. Data från ANZCOSS-studien, en prospektiv observationsstudie av SAB i Australien mellan 2007 - 2016, visade en möjlig 30-dagars obearbetad dödlighetsfördel för patienter behandlade med bensylpenicillin jämfört med flukloxacillin eller dikloxacillin (opublicerade data). Patienter i denna kohort behandlades 2:1 med flukloxacillin jämfört med bensylpenicillin, men bensylpenicillinbehandlingen var proportionellt högre hos patienter med endokardit eller andra djupt liggande infektioner. I en multivariat logistisk regressionsmodell var Flucloxacillin-terapi associerad med en icke-statistiskt signifikant ökning av oddskvoten för 30-dagars mortalitet (OR 1,55, 95 % CI 0,99 - 2,47).

Ett antal nyligen genomförda studier internationellt har rapporterat ett återuppsving av PSSA, och i synnerhet inom den australiensiska miljön noterades det att 20 % av S. aureus-bakterier (SAB) visade sig vara mottagliga för penicillin 2013. Med tanke på återuppkomsten av PSSA och den associerade sjukligheten och dödligheten relaterad till SAB i allmänhet, krävs en definitiv studie för att fastställa den optimala behandlingen för PSSA.

En pilot randomiserad kontrollerad studie är avgörande för att fastställa genomförbarheten för en definitiv studie på grund av PSSA BSI och för att beräkna en lämplig provstorlek baserat på andelen djupt sittande infektioner. En definitiv prövning skulle avsevärt förbättra den medicinska litteraturen och hjälpa till att definiera den optimala behandlingen som för både penicillinkänslig och penicillin-icke-mottaglig MSSA vid invasiva infektioner för närvarande förblir oklar.

Mål och hypoteser:

Utredarna antar att penicillin är överlägset flukloxacillin för behandling av penicillinkänsliga S. aureus-infektioner i blodet baserat på en lägre fördelning av MIC för penicillin, en högre nivå av fritt icke-proteinbundet läkemedelskoncentration och gynnsam biverkningsprofil.

Huvudmål:

1. För att fastställa genomförbarheten av en randomiserad kontrollerad studie av penicillin kontra flucloxacillin för definitiv hantering av penicillinkänslig S. aureus bakteriemi

Sekundärt mål:

1. Att hjälpa till att beräkna en lämplig urvalsstorlek för en definitiv studie
2. För att bestämma andelen djupt sittande infektioner
3. För att bestämma genomförbarheten av önskvärdheten av resultatrankningar (DOOR) som en klinisk slutpunkt

Studera design:

Studien kommer att vara en pilot-öppen multicenter randomiserad studie som initieras av en utredare och jämför två läkemedelsregimer: bensylpenicillin vs. flucloxacillin för penicillinkänsliga S. aureus blodomloppsinfektioner. Utredarna kommer att sträva efter att registrera 60 patienter under en 24-månadersperiod. Deltagandetiden för varje inskriven patient är 90 dagar. Data kommer att samlas in för deltagarna från det datum då den första positiva blododlingen erhölls, vilket kommer att ske inom 72 timmar efter registreringen.

Patienter med samtycke kommer att randomiseras på dag 1 (dagen för randomiseringen) till antingen bensylpenicillin eller flukloxacillin. Data kommer att erhållas från varje deltagares medicinska journaler (elektroniska eller papper). Data som samlas in kommer att omfatta relevanta undersökningar (FBC, ELFT, blododlingsresultat och CRP), eventuella SAE som har inträffat, administrerade antibiotika och bevis på återfall eller behandlingsmisslyckande. Deltagare som skrivs ut kommer att följas veckovis i öppenvård under hela den intravenösa behandlingen. Deltagarna kommer att granskas dag 90 i öppenvårdsmottagningen om de har skrivits ut (eller inom 1-2 veckor därefter). För deltagare som inte kommer till öppenvården tas kontakt per telefon. Om försök till kontakt misslyckas, kommer platsutredaren att granska deltagarnas journaler med 6 månaders tidsintervall tills antingen den vitala statusen har slutförts eller studieperioden är avslutad.

Interventionsdeltagare kommer att randomiseras till antingen bensylpencillin eller flukloxacillin. Dosering, frekvens och varaktighet av antibiotika kommer att bestämmas av den behandlande läkaren baserat på nationella riktlinjer, eTG (Therapeutic Guidelines 15th Edition) som sammanfattas nedan.

Studieläkemedlet kommer att administreras i minst 2 veckor (den minimala för närvarande accepterade varaktigheten av IV-behandling för SAB.) Deltagare som behandlas i 2 veckor måste uppfylla följande kriterier:

• Negativ BC vid 48-72 timmar från första effektiva antibiotika
• Snabb upplösning av feber
• Normal klaffmorfologi och inga tecken på klaffskador på TTE eller TOE
• En identifierbar infektionskälla som har tagits bort, inklusive dränering av enkla hudinfektioner
• Inga tecken på metastaserande fokus
• Inget intravaskulärt protesmaterial

• Ingen signifikant immunkompromettering inklusive någon medfödd eller förvärvad kvantitativ eller kvalitativ brist på fagocytiska celler, komplement eller humoral eller cellmedierad immunitet. Detta inkluderar:

  • Stamcells- eller organtransplantationsmottagare
  • Absolut neutrofilantal mindre än 500/μl
  • HIV
  • Prednisolon > 25 mg/kg/dag i 1 månad eller kumulativ dos > 700 mg inom 3 månader efter insjuknande av SAB
  • Användning av en monoklonal antikropp inom 1 månad efter SAB-debut För deltagare som inte uppfyller dessa kriterier kommer behandlingen att vara 4 till 6 veckor och göras av den behandlande läkaren.

Andra antimikrobiella medel som är aktiva mot S. aureus kommer att avskräckas under IV-behandlingen:

Eventuella missade doser av antibiotika kommer att registreras på CRF. För att säkerställa likvärdighet mellan platserna kommer TDM inte att användas under studien i syfte att skräddarsy antibiotikadosering. Därför, för att säkerställa att deltagarna behandlas optimalt, kommer doseringen att baseras på standard okomplicerad BSI eller kritisk sjukdom/djupt liggande infektion och doseras enligt eTG. Deltagare som initialt var stratifierade som okomplicerad BSI kan ändras till djupt liggande eller kritisk sjukdom om deltagarna uppfyller kriterierna efter registreringen.

För deltagare med fetma eller nedsatt njurfunktion kan dosering följa lokala riktlinjer. All poliklinisk behandling kommer att administreras genom kontinuerlig intravenös infusion (CIV). CIV kommer att avskräckas för slutenvårdspatienter, men om den behandlande läkaren anser att detta är nödvändigt, kommer det att tillåtas och registreras i CRF. Icke-antibiotikarelaterad hantering av deltagarna kommer att avgöras av den behandlande läkaren.

Dosering vid nedsatt njurfunktion:

Flucloxacillin

• Standarddos: 2g Q6H (8g/24 timmar CIV vid hem-IV-terapi)
• Kritisk sjukdom eller djupt sittande infektion: 2g Q4H (12g/24 timmar CIV vid hem-IV-terapi)
• CrCl <50 ml/min och > 10 ml/min: Ingen förändring av dosen
• CrCl <10 ml/min eller vid hemodialys: 50 % minskning av dosen
• Vid kontinuerlig njurersättningsbehandling: 2g Q6H

Bensylpenicillin

• Standarddos: 1,8 g Q4H (10,8 g/24 timmar CIV vid hem-IV-terapi)
• Kritisk sjukdom eller djupt sittande infektion: 2,4 g Q4H (14,4 g/24 timmar CIV vid hem-IV-behandling)
• CrCl <50 ml/min och > 10 ml/min: 25 % minskning av dosen
• CrCl <10 ml/min eller vid hemodialys: 50 % minskning av dosen
• Vid kontinuerlig njurersättningsterapi: 1,8 g Q4H

Byte av terapi:

Varje förändring av interventionsläkemedlet kommer att avskräckas, men överlåtas till den behandlande läkaren. Om ett interventionsläkemedel behöver bytas (t.ex. på grund av en biverkning, dvs. utslag) under den intravenösa fasen av behandlingen, då kommer detta att vara ett protokollbrott. Deltagaren kommer fortfarande att vara kvar i studien och analyseras till gruppen de randomiserades, men kommer att uteslutas från analysen per protokoll om förändringen inträffade inom de första två veckorna från registreringen.

Användning av antibiotika med aktivitet mot S. aureus efter randomisering:

Användning av något annat antibiotikum med aktivitet mot S. aureus efter randomisering kommer att avrådas under den intravenösa fasen av försöket. Om en deltagare behöver ytterligare antibiotika på grund av en indikation för breddad antibiotikabehandling, bör PI rekommendera ett medel utan användbar aktivitet mot S. aureus (som gentamicin, ceftazidim eller aztreonam). Om en patient får ett antibiotikum med aktivitet mot S. aureus under de första två veckorna av den intravenösa fasen av studien, kommer detta att registreras som ett protokollbrott. Deltagaren kommer fortfarande att vara kvar i studien och analyseras till gruppen de randomiserades, men kommer att uteslutas från analysen per protokoll. Om deltagaren får antistafylokockterapi efter de första två veckorna från inskrivningen och fortfarande är på intravenös behandling med studieläkemedlet, kommer de att inkluderas i populationen enligt protokoll. För patienter som har avslutat sin intravenösa terapifas i studien men som har en indikation för pågående oral terapi, kan valfritt oralt antibiotikum förskrivas och kommer att registreras i CRF. Valet av antibiotikum och indikation för oral terapi bestäms av den behandlande läkaren eller PI.

Strategier för att förbättra efterlevnaden av protokoll:

Alla plats-PI:er kommer att utbildas i studieprotokollet, SOP:er och deras rapporteringskrav av projektledaren, en studiechefsutredare eller delegat innan webbplatsen öppnas för rekrytering. Alla webbplatsens PI:er kommer att genomföra en datorbaserad utbildning i god klinisk praxis.

En klistermärke kommer att placeras i patientens journal (en på framstegsanteckningarna på randomiseringsdagen och en på framsidan av journalens insida om en sådan finns). Denna dekal kommer att uppmärksamma läkare om att patienten har randomiserats till PANFLUTE-studien, med en kort förklaring av studien och bekräftelse på att deltagaren (eller ansvarig person) har lämnat skriftligt informerat samtycke.

En kopia av studieöversikten kommer att placeras i patientens sängbord (observationer och läkemedelsdiagram). En checklista med studieprocedurer kommer också att placeras i sängtabellen. För webbplatser med elektroniska journaler och/eller förskrivningar kommer en elektronisk "dekal" att användas, och lämpliga anteckningar kommer att göras till det elektroniska läkemedelsdiagrammet.

Läkemedelstabellen (oavsett om det är papper eller elektroniskt) kommer att kontrolleras regelbundet av webbplatsens PI eller deras delegat (registrator eller forskningssjuksköterska) medan deltagaren är en sluten patient för att säkerställa att studieprotokollet följs.

Provstorlek:

Rekryteringen kommer att ske från alla vuxna patienter som lagts in på sjukhuset på studieplatsen med en blodomloppsinfektion på grund av PSSA. Baserat på tidigare retrospektiva fall-kontrollstudier varierar dödligheten från S. aureus BSI från 10-30%. En urvalsstorlek på 60 valdes baserat på möjligheten att rekrytera deltagare inom tidsramen för denna pilotstudie från totalt 8 platser.

Tilldelning av intervention:

Deltagarna kommer att randomiseras till någon av de två armarna i ett 1:1-förhållande med hjälp av ett webbaserat interaktivt randomiseringssystem. Randomisering kommer att stratifieras per plats. Den randomiserade sekvenstilldelningen kommer att hållas på en säker server och inte tillgänglig för några utredare av medlemmar av studiepersonalen. Den som registrerar patienten kommer, efter att ha inhämtat skriftligt informerat samtycke, att få behandlingstilldelningen genom att logga in på den webbaserade databasen och kommer sedan att tilldela patienten den tilldelade behandlingen. Eftersom studien kommer att vara en öppen design, kommer platsutredarna inte att bli blinda för interventionen, men utredarna som bedömer det primära resultatet blir det.

Resultatmätning:

Denna studie syftar till att fastställa genomförbarheten av DOOR (Desirability of Outcome Ranking) som en ny utfallsmetod för resultatanalys i kliniska prövningar. Deltagarna klassificeras efter utfall genom att använda ordinalkategorier i syfte att utvärdera om en intervention är överlägsen standardvårdstrategi. Detta tillvägagångssätt tar hänsyn till en risk/nytta-bedömning genom att inkludera deltagarecentrerade resultat som behandlingsmisslyckande, biverkningar och komplikationer av sjukdomsprocessen.

Deltagarna kommer att rangordnas enligt följande stratifiering:

1. Vid liv, behandlingssvikt eller infektiös komplikation - Nej, grad 2 eller högre AE - Nej
2. Vid liv, behandlingssvikt eller infektiös komplikation - Nej, grad 2 eller högre AE - Ja
3. Vid liv, behandlingssvikt eller infektiös komplikation - Ja, grad 2 eller högre AE - Nej
4. Vid liv, behandlingssvikt eller infektiös komplikation - Ja, grad 2 eller högre AE - Ja
5. Död, behandlingsfel eller infektiös komplikation - Alla, grad 2 eller högre AE - Alla

Definitioner av DOOR-komponenter:

Vid liv: 90 dagars status

Behandlingsfel (något av följande):

• Återfall - Positiv blododling efter minst 72 timmar efter en föregående negativ odling
• Persistens - Bakteremi dag 7 eller senare efter randomisering
• Återinläggning - Återinläggning på sjukhus på grund av PSSA-infektion

Infektionskomplikationer (något av följande):

• Positiv odling av sterilt ställe (exklusive blodomloppet) minst 7 dagar efter randomisering
• Positiv odling från ett nytt sterilt ställe 48 timmar eller senare efter randomisering
• Septisk chock eller intensivvårdsinläggning 24 timmar eller senare efter randomisering
• Ny metastaserande händelse som inte var närvarande vid randomisering och inträffar 48 timmar eller senare efter randomisering

Biverkningar:

Hepatotoxicitet (definierad enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0)

• Grad 1: ULN till 3x ULN för GGT/ALP eller AST
• Grad 2: >3 till 5x ULN för GGT/ALP eller AST
• Grad 3: 5 till 20x ULN för GGT/ALP eller AST
• Grad 4: >20x ULN för GGT/ALP eller AST
• Patienter med redan existerande onormala leverfunktionstester:

För patienter med redan existerande onormala leverfunktionstester kommer levertoxicitet fortfarande att bedömas men kommer att inkludera en mer än 2x ökning jämfört med initial GGT/ALAT eller ASAT

Njurskada (definierad enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0)

• Grad 1: Kreatinin > 1,5 till 2x baslinje och < 350 μmol/L
• Grad 2: Kreatinin > 2 till 3x baslinje och < 350 μmol/L
• Grad 3: Kreatinin > 3x baslinje och/eller > 350 μmol/L
• Grad 4: Dialys (om tidigare inte i dialys)

Flebit (Bedöm enligt Visual Infusion Phlebitis Score)

• Betyg 1: NA
• Betyg 2: VIP-poäng 1 (smärta men inget associerat erytem och kräver inte byte av IVC eller centrallinje)
• Grad 3: VIP-poäng på 2,3 eller 4 (smärta, rodnad och svullnad +/- palpabel vensträng som kräver byte av IVC eller centrallinje)
• Betyg 4: VIP-poäng 5 (som ovan men med feber som kan hänföras till flebit)

Hematologisk (något av följande enligt definitionen enligt Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0)

Blodplättar

• Betyg 1: LLN - 75 x 10^9
• Betyg 2: <75 - 50 x 10^9
• Betyg 3: <50 - 25 x 10^9
• Betyg 4: < 25 x 10^9

Neutrofil

• Betyg 1: LLN - 1,5 x 10^9
• Betyg 2: <1,5 - 1,0 x 10^9
• Betyg 3: <1 - 0,5 x 10^9
• Betyg 4: <0,5 x 10^9

Slutpunktsbedömning:

Det primära effektmåttet kommer att bedömas av en blindad bedömningskommitté för att rangordna deltagarna enligt DOOR-resultaten. Denna kommitté kommer att inkludera 2 oberoende infektionsläkare som utsetts av försökets ledningskommitté. Informationen som ges till kommittén kommer inte att innehålla några deltagaridentifierare eller några antibiotikadetaljer. Uppgifterna som tillhandahålls inkluderar:

1. Demografiska detaljer (som ålder och kön)
2. Samsjukligheter
3. Kliniska detaljer (inklusive fokus på infektion och relevanta undersökningsresultat)
4. Datum och resultat av alla blododlingar tagna under dagarna 1-90
5. Datum och resultat för alla andra tillgängliga kliniska kulturer tagna från dag 1-90 (t.ex. kulturer av aspirerad pleuravätska eller pus).
6. Eventuella biverkningar registrerade
7. Vitalstatus vid dag 90 och dödsdatum om tillämpligt.

Ytterligare information kommer att lämnas till bedömningskommittén förutsatt att den inte innehåller antibiotikadata eller patientidentifierare. Var och en av kommittémedlemmarna kommer att oberoende rangordna deltagarna enligt DOOR-resultat. Om det finns diskrepans mellan bedömningarna kommer kommittén att hänvisa till en tredje oberoende bedömare och majoriteten avgör rankingen.

Avbrytande/uttag av deltagare från provbehandling:

Deltagarna eller NOK har rätt att välja att dra sig ur studien när som helst och utredaren kan avbryta en deltagare från studien eller från behandling om det bedöms lämpligt när som helst. Skälen till varför en deltagare kan dras ur studien inkluderar, men är inte begränsade till, begäran av deltagare eller person som ansvarar, begäran från primär behandlande läkare, deltagare var inskriven och är inte kvalificerad (antingen uppstod under studien eller förbisågs vid tidpunkten för screening och inskrivning ). Deltagare kommer inte att dras ur på grund av negativa händelser, såvida inte den negativa händelsen är livshotande. Beslutet att dra ut en deltagare från studien måste diskuteras med de samordnande utredarna.

Om deltagaren eller den ansvariga återkallar samtycke från att delta i studien och även återkallar samtycke för insamling av framtida information kommer inga ytterligare utvärderingar att göras och inga ytterligare data kommer att samlas in. Sponsorerna kan behålla och fortsätta att använda all data eller prover som samlats in innan ett sådant återkallande av samtycke. Deltagare som avviker kommer att fortsätta att följas, om möjligt, fram till slutet av försöket för att undvika att data saknas. Deltagare som dras ur behandlingen av de behandlande klinikerna kommer att fortsätta att följas upp till slutet av prövningen för att undvika att data saknas och kommer att användas i analysen av intention-to-treat. Uttagna deltagare kommer inte att ersättas. Om en deltagare dras ur kommer orsaken att registreras i databasen.

Statistisk analysplan:

Data för denna studie kommer att rapporteras enligt CONSORTs riktlinjer. Dödlighet av alla orsaker kommer att representeras i en Kaplan-Meier-graf. Den primära analysen kommer att utföras med en modifierad intention to treat-princip, där alla deltagare med data tillgänglig för endpointen kommer att bedömas. En analys per protokoll kommer också att utföras, varvid deltagare i denna population måste ha fått minst 2 veckor av den intravenösa fasen av studieläkemedlet och 90 dagars utfallsdata.

En sammanfattning av baslinjedeltagaregenskaper med totaler och proportioner (%) för kategoriska variabler, och minimi-, maximum-, interkvartilintervall och standardavvikelser för kontinuerliga variabler kommer att presenteras. För bedömning av det primära resultatet kommer 2 oberoende läkare, blinda för den terapi som ges till varje deltagare, att bedöma alla deltagare och rangordna varje deltagares resultat enligt de förutformade DOOR-grupperna. Sannolikheten att en slumpmässigt utvald patient kommer att ha en bättre DOOR om den tilldelas bensylpenicillinarmen jämfört med flukloxacillinarmen kommer att uppskattas tillsammans med ett konfidensintervall. Om det inte finns någon skillnad i DOOR-fördelningar mellan de två armarna kommer sannolikheten att vara nära 50 %.