Пенициллин против флуклоксациллина Оценка лечения (PANFLUTE)

Предыстория и обоснование:

Резистентность к пенициллину была обнаружена у Staphylococcus aureus в середине 1940-х годов, вскоре после введения в клиническую практику пенициллина в качестве терапевтического средства. Появление резистентного к пенициллину S. aureus (PRSA) после этого широко встречалось в больницах, при этом в некоторых сообщениях было обнаружено, что частота PRSA увеличилась с 14% до 38% менее чем за 1 год. Известны два механизма, которые приводят к резистентности стафилококков к пенициллину. Наиболее распространенным и наиболее ранним описанным было производство сериновой β-лактамазы, известной как пенициллиназа (PC1), которая гидролизует β-лактамное кольцо, что приводит к образованию пенициллоевой кислоты. Второй механизм приводит к устойчивости к пенициллину и другим бета-лактамным агентам за счет продукции пенициллин-связывающего белка PBP2a, кодируемого mecA. После появления PRSA был разработан новый класс антистафилококковых пенициллинов, устойчивых к гидролизу бета-лактамного кольца пенициллиназой. Изоксазолилпенициллины, полусинтетические производные пенициллина, которые стабильны при воздействии пенициллиназы, в настоящее время являются наиболее часто используемыми агентами для лечения инфекций, вызванных S. aureus.

Несмотря на широко распространенную устойчивость к пенициллину среди S. aureus, значительная часть инвазивных изолятов остается восприимчивой. Хотя пенициллин и изоксазолилпенициллины используются в клинической практике более 50 лет, оптимальная терапия для пациентов с инвазивным пенициллиночувствительным S. aureus (PSSA) остается спорной. Инфекции кровотока, чувствительные к метициллину S. aureus (MSSA), обычно подразделяются на категории в зависимости от присутствия пенициллиназы, отсутствие которой определяет штаммы PSSA. Многие клиницисты выступают за одинаковое лечение как MSSA, так и PSSA, независимо от того, обнаружена пенициллиназа или нет. Одной из групп, решительно поддерживающих эту точку зрения, является Американская кардиологическая ассоциация, которая опубликовала недавно обновленные рекомендации по инфекционному эндокардиту. Эта рекомендация основана на литературных данных, предполагающих, что обнаружение пенициллиназы не является надежным в некоторых клинических лабораториях. Многочисленные публикации продемонстрировали, что ранее широко используемый фенотипический метод обнаружения пенициллиназы гидролизом нитроцефина не обладает достаточной чувствительностью для обнаружения пенициллиназы. Тем не менее, насколько нам известно, неудачное лечение пенициллином из-за невозможности определить пенициллиназу ранее не было описано в медицинской литературе. Несмотря на это, многие лаборатории в настоящее время изменили методы на тест пенициллинового диска, где изоляты, содержащие пенициллиназу, могут быть обнаружены путем опроса края диска, при этом острый край подтверждает наличие пенициллиназы, а сужающийся край указывает на отсутствие. Этот метод в настоящее время используется в большинстве служб патологии и является методом, одобренным международными организациями управления.

Другие эксперты выдвигают аргументы в пользу потенциального превосходства пенициллина из-за более низкого распределения МИК по сравнению с другими бета-лактамными агентами, активными против S. aureus, в сочетании со способностью достигать высоких уровней свободных, не связанных с белками концентраций лекарственного средства в плазме.

На сегодняшний день существует только одно предыдущее исследование, в котором непосредственно сравнивались результаты полусинтетического производного пенициллина (диклоксациллин) и пенициллина при инфекциях PSSA. В этом ретроспективном исследовании не наблюдалось статистически значимой разницы между пенициллином и диклоксациллином в зависимости от исхода смертности. Хотя это исследование не подтверждает улучшение исхода при применении пенициллина по сравнению с диклоксациллином, следует отметить, что у значительно большего числа пациентов, получавших лечение пенициллином, был более высокий показатель бактериемии Питта и глубокие инфекции, такие как эндокардит или остеомиелит. Данные исследования ANZCOSS, проспективного обсервационного исследования САБ в Австралии в период с 2007 по 2016 год, продемонстрировали возможное преимущество в отношении общей 30-дневной смертности у пациентов, получавших бензилпенициллин, по сравнению с флуклоксациллином или диклоксациллином (неопубликованные данные). Пациентов этой когорты лечили флуклоксациллином в соотношении 2:1 по сравнению с бензилпенициллином, однако лечение бензилпенициллином было пропорционально выше у пациентов с эндокардитом или другими глубокими инфекциями. В модели многомерной логистической регрессии терапия флуклоксациллином ассоциировалась со статистически незначимым увеличением отношения шансов 30-дневной смертности (ОШ 1,55, 95% ДИ 0,99–2,47).

В ряде недавних международных исследований сообщалось о возрождении PSSA, и, в частности, в условиях Австралии было отмечено, что в 2013 г. было обнаружено, что 20% бактериемий S. aureus (SAB) чувствительны к пенициллину. Учитывая рецидив ПСА и связанную с ним заболеваемость и смертность, связанные с САБ в целом, необходимо окончательное исследование для определения оптимальной терапии ПСА.

Пилотное рандомизированное контролируемое исследование имеет решающее значение для определения возможности окончательного исследования из-за PSSA BSI и для расчета соответствующего размера выборки на основе доли глубоко укоренившихся инфекций. Окончательное исследование значительно пополнило бы медицинскую литературу и помогло бы определить оптимальное лечение, которое в настоящее время остается неясным как для чувствительного, так и для нечувствительного к пенициллину MSSA при инвазивных инфекциях.

Цели и гипотеза:

Исследователи предполагают, что пенициллин превосходит флуклоксациллин при лечении чувствительных к пенициллину инфекций кровотока, вызванных S. aureus, на основании более низкого распределения МПК для пенициллина, более высокого уровня концентрации свободного, не связанного с белками препарата и благоприятного профиля побочных эффектов.

Основная цель:

1. Определить целесообразность рандомизированного контролируемого исследования пенициллина по сравнению с флуклоксациллином для окончательного лечения чувствительной к пенициллину бактериемии S. aureus.

Второстепенная цель:

1. Чтобы помочь в расчете соответствующего размера выборки для окончательного исследования
2. Определить долю глубоко укоренившихся инфекций
3. Определить целесообразность ранжирования исходов (DOOR) в качестве клинической конечной точки.

Дизайн исследования:

Исследование будет пилотным открытым многоцентровым рандомизированным исследованием, инициированным исследователем, в котором будут сравниваться две схемы лечения: бензилпенициллин и флуклоксациллин при чувствительных к пенициллину инфекциях кровотока, вызванных S. aureus. Исследователи будут стремиться зарегистрировать 60 пациентов в течение 24-месячного периода. Продолжительность участия для каждого зарегистрированного пациента составляет 90 дней. Данные об участниках будут собираться с даты получения первой положительной культуры крови, то есть в течение 72 часов после регистрации.

Согласившиеся пациенты будут рандомизированы в 1-й день (день рандомизации) для приема бензилпенициллина или флуклоксациллина. Данные будут получены из медицинских карт (электронных или бумажных) каждого участника. Собранные данные будут включать соответствующие исследования (FBC, ELFT, результаты посева крови и CRP), любые возникшие SAE, введенные антибиотики и доказательства рецидива или неэффективности лечения. Выписанные участники будут еженедельно наблюдаться в амбулаторных условиях на протяжении внутривенной терапии. Участники будут осмотрены на 90-й день в амбулаторной клинике, если они были выписаны (или в течение 1-2 недель после этого). С участниками, которые не посещают амбулаторную клинику, свяжутся по телефону. Если попытки установить контакт не увенчались успехом, исследователь на месте просматривает медицинские записи участников с интервалом в 6 месяцев до тех пор, пока либо не будет завершено определение жизненного статуса, либо пока не завершится период исследования.

Вмешательство Участники будут рандомизированы для получения либо бензилпенциллина, либо флуклоксациллина. Дозировка, частота и продолжительность приема антибиотиков будут определяться лечащим врачом на основании национальных руководств eTG (15-я редакция терапевтических руководств), кратко изложенных ниже.

Исследуемый препарат будет вводиться в течение как минимум 2 недель (минимальная принятая в настоящее время продолжительность внутривенной терапии САБ). Участники, получающие лечение в течение 2 недель, должны будут соответствовать следующим критериям:

• Отрицательный BC через 48-72 часа после первых эффективных антибиотиков
• Быстрое устранение лихорадки
• Нормальная морфология клапанов и отсутствие признаков поражения клапанов при ТТЭ или ЧОЭ.
• Идентифицируемый источник инфекции, который был удален, включая дренирование простых кожных инфекций
• Нет признаков метастатического очага
• Нет внутрисосудистого протезного материала

• Отсутствие значительного иммунодефицита, включая любой врожденный или приобретенный количественный или качественный дефицит фагоцитирующих клеток, комплемента, гуморального или клеточно-опосредованного иммунитета. Это включает в себя:

  • Реципиент стволовых клеток или органов
  • Абсолютное количество нейтрофилов менее 500/мкл
  • ВИЧ
  • Преднизолон > 25 мг/кг/сут в течение 1 месяца или кумулятивная доза > 700 мг в течение 3 месяцев от начала САБ
  • Использование моноклональных антител в течение 1 месяца после начала САБ. Для участников, которые не соответствуют этим критериям, продолжительность лечения составит от 4 до 6 недель и будет назначена лечащим врачом.

Другие противомикробные препараты, активные против S. aureus, не рекомендуются во время внутривенной терапии:

Любые пропущенные дозы антибиотиков будут зарегистрированы в ИРК. Чтобы обеспечить эквивалентность между центрами, TDM не будет использоваться во время исследования с целью индивидуального дозирования антибиотиков. Таким образом, чтобы обеспечить оптимальное лечение участников, дозировка будет основываться на стандартных неосложненных ИКТ или критических заболеваниях/глубоких инфекциях и дозироваться в соответствии с eTG. Участники, которые изначально были стратифицированы как неосложненные BSI, могут быть изменены на глубоко укоренившиеся или критические заболевания, если участники соответствуют критериям после регистрации.

Для участников с ожирением или нарушением функции почек дозировка может соответствовать местным рекомендациям. Вся амбулаторная терапия будет проводиться путем непрерывной внутривенной инфузии (CIV). CIV не рекомендуется для стационарных пациентов, однако, если лечащий врач сочтет это необходимым, он будет разрешен и зарегистрирован в ИРК. Ведение участников, не связанное с антибиотиками, будет на усмотрение лечащего врача.

Дозирование при почечной недостаточности:

флуклоксациллин

• Стандартная доза: 2 г каждые 6 часов (8 г/24 часа CIV при домашней внутривенной терапии)
• Критическое заболевание или глубокая инфекция: 2 г каждые 4 часа (12 г/24 часа CIV при домашней внутривенной терапии)
• CrCl <50 мл/мин и > 10 мл/мин: без изменения дозы
• CrCl <10 мл/мин или на гемодиализе: снижение дозы на 50 %
• При непрерывной заместительной почечной терапии: 2 г каждые 6 часов.

Бензилпенициллин

• Стандартная доза: 1,8 г каждые 4 часа (10,8 г/24 часа CIV при домашней внутривенной терапии)
• Критическое заболевание или глубокая инфекция: 2,4 г каждые 4 часа (14,4 г/24 часа CIV при домашней внутривенной терапии)
• CrCl <50 мл/мин и > 10 мл/мин: снижение дозы на 25 %
• CrCl <10 мл/мин или на гемодиализе: снижение дозы на 50 %
• При постоянной заместительной почечной терапии: 1,8 г. Q4H

Смена терапии:

Любое изменение препарата для вмешательства не рекомендуется, но остается на усмотрение лечащего врача. Если необходимо изменить препарат для вмешательства (например, из-за нежелательного явления, т. сыпь) во время внутривенной фазы терапии, то это будет нарушением протокола. Участник по-прежнему останется в исследовании и будет отнесен к группе, в которую он был рандомизирован, но будет исключен из анализа по протоколу, если изменение произошло в течение первых двух недель после включения.

Использование антибиотиков с активностью против S. aureus после рандомизации:

Использование любого другого антибиотика, обладающего активностью против S. aureus, после рандомизации не рекомендуется во время внутривенной фазы исследования. Если участнику требуются дополнительные антибиотики из-за показаний к расширению антибактериальной терапии, ИП должен порекомендовать препарат, не обладающий полезной активностью в отношении S. aureus (например, гентамицин, цефтазидим или азтреонам). Если пациент получает антибиотик с активностью в отношении S. aureus в течение первых двух недель внутривенной фазы исследования, это будет зафиксировано как нарушение протокола. Участник по-прежнему останется в исследовании и будет проанализирован в группу, в которую он был рандомизирован, но будет исключен из анализа по протоколу. Если участник получает антистафилококковую терапию после первых двух недель после зачисления и все еще находится на внутривенной терапии исследуемым препаратом, он будет включен в популяцию согласно протоколу. Пациентам, завершившим фазу внутривенной терапии в исследовании, но имеющим показания к продолжающейся пероральной терапии, может быть назначен любой пероральный антибиотик, который будет зарегистрирован в ИРК. Выбор антибиотика и показаний для пероральной терапии остается на усмотрение лечащего врача или ИП.

Стратегии улучшения соблюдения протокола:

Все PI сайта будут обучены протоколу исследования, СОП и их требованиям к отчетности менеджером проекта, руководителем исследования или делегатом до того, как сайт будет открыт для приема на работу. Все PI на объекте пройдут компьютерный учебный курс по надлежащей клинической практике.

Наклейка будет помещена в медицинскую карту пациента (одна в записи о ходе работы в день рандомизации и одна на передней внутренней стороне обложки медицинской карты, если таковая имеется). Эта наклейка уведомит клиницистов о том, что пациент был рандомизирован для участия в исследовании PANFLUTE, с кратким объяснением исследования и подтверждением того, что участник (или ответственное лицо) дал письменное информированное согласие.

Копия синопсиса исследования будет помещена в прикроватную карту (карту наблюдений и лекарств) пациента. Контрольный список процедур исследования также будет размещен в прикроватной карте. Для сайтов с электронными медицинскими картами и/или выпиской рецептов будет использоваться электронная «стикерка», а в электронную карту лекарств будут внесены соответствующие аннотации.

Медицинская карта (будь то бумажная или электронная) будет регулярно проверяться PI сайта или его представителем (регистратором или медсестрой-исследователем), пока участник находится в стационаре, чтобы обеспечить соблюдение протокола исследования.

Размер образца:

Набор будет осуществляться от любого взрослого пациента, поступившего в больницу исследовательского центра с инфекцией кровотока, вызванной PSSA. Основываясь на предыдущих ретроспективных исследованиях случай-контроль, смертность от S. aureus BSI колеблется от 10 до 30%. Размер выборки в 60 человек был выбран исходя из возможности набора участников в течение временных рамок для этого пилотного исследования из 8 мест.

Назначение вмешательства:

Участники будут рандомизированы в любую из двух групп в соотношении 1:1 с использованием интерактивной системы рандомизации в Интернете. Рандомизация будет стратифицирована по сайтам. Распределение рандомизированных последовательностей будет храниться на защищенном сервере и не будет доступно никаким исследователям или членам исследовательского персонала. Лицо, регистрирующее пациента, после получения письменного информированного согласия получит назначение лечения, войдя в базу данных в Интернете, а затем назначит назначенное лечение пациенту. Поскольку исследование будет открытым, исследователи центра не будут слепы к вмешательству, однако исследователи, оценивающие первичный результат, будут слепы.

Измерение результатов:

Это исследование направлено на определение целесообразности ранжирования желательности результатов (DOOR) в качестве нового метода анализа результатов в клинических испытаниях. Участники классифицируются в соответствии с результатами с использованием порядковых категорий с целью оценить, превосходит ли вмешательство стандартную стратегию лечения. Этот подход учитывает оценку риска/пользы, включая результаты, ориентированные на участников, такие как неэффективность лечения, нежелательные явления и осложнения патологического процесса.

Участники будут ранжированы в соответствии со следующей стратификацией:

1. Жив, Неэффективность лечения или инфекционное осложнение - Нет, НЯ 2 степени или выше - Нет
2. Жив, Неэффективность лечения или инфекционное осложнение - Нет, НЯ 2 степени или выше - Да
3. Жив, Неэффективность лечения или инфекционное осложнение - Да, НЯ 2 степени или выше - Нет
4. Жив, Неэффективность лечения или инфекционное осложнение - Да, НЯ 2 степени или выше - Да
5. Смерть, Неэффективность лечения или инфекционное осложнение - Любое, НЯ 2 степени или выше - Любое

Определения компонентов ДВЕРИ:

Жив: 90-дневный статус

Неэффективность лечения (любое из следующего):

• Рецидив - положительная культура крови спустя не менее 72 часов после предшествующей отрицательной культуры.
• Стойкость - бактериемия на 7-й день или позже после рандомизации
• Повторная госпитализация — повторная госпитализация в связи с инфекцией PSSA.

Инфекционные осложнения (любое из следующего):

• Положительный посев стерильного участка (за исключением кровотока) не менее чем через 7 дней после рандомизации
• Положительная культура из нового стерильного места через 48 часов или позже после рандомизации
• Септический шок или госпитализация в ОИТ через 24 часа или позже после рандомизации
• Новое метастатическое событие, отсутствовавшее при рандомизации и возникшее через 48 часов или позже после рандомизации.

Неблагоприятные события:

Гепатотоксичность (определяется в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4.0)

• Степень 1: ВГН до 3-кратного ВГН ГГТ/ЩФ или АСТ
• Степень 2: от >3 до 5x ВГН ГГТ/ЩФ или АСТ
• Степень 3: от 5 до 20 раз выше ВГН ГГТ/ЩФ или АСТ.
• Степень 4: >20x ВГН ГГТ/ЩФ или АСТ
• Пациенты с ранее существовавшими аномальными тестами функции печени:

Для пациентов с ранее существовавшими аномальными тестами функции печени гепатотоксичность все равно будет оцениваться, но будет включать более чем 2-кратное повышение по сравнению с исходным уровнем ГГТ/АЛТ или АСТ.

Травма почек (определяется в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4.0)

• Степень 1: креатинин > 1,5-2 раза выше исходного уровня и < 350 мкмоль/л.
• 2-я степень: креатинин > 2-3 раз выше исходного уровня и < 350 мкмоль/л.
• Степень 3: креатинин > 3x исходного уровня и/или > 350 мкмоль/л.
• Степень 4: Диализ (если ранее не находился на диализе)

Флебит (оценка в соответствии с визуальной инфузионной шкалой флебита)

• 1 класс: нет данных
• Степень 2: оценка VIP 1 (боль, но без сопутствующей эритемы и не требует изменения НПВ или центральной линии)
• Степень 3: оценка VIP 2,3 или 4 (боль, покраснение и припухлость +/- пальпируемый венозный пучок, требующий изменения нижней полой вены или центральной линии)
• Степень 4: оценка VIP 5 (как указано выше, но с лихорадкой, связанной с флебитом)

Гематологические (любое из следующего, как определено в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений, версия 4.0)

Тромбоциты

• 1 класс: LLN - 75 х 10 ^ 9
• 2 класс: <75 - 50 x 10^9
• 3 класс: <50 - 25 x 10^9
• 4 класс: < 25 х 10 ^ 9

нейтрофил

• 1 класс: ННЛ - 1,5 х 10^9
• 2 класс: <1,5 - 1,0 х 10^9
• 3 класс: <1 - 0,5 x 10^9
• 4 класс: <0,5 х 10^9

Оценка конечной точки:

Первичная конечная точка будет оцениваться слепым экспертным комитетом, чтобы ранжировать участников в соответствии с результатами DOOR. В этот комитет будут входить 2 независимых врача-инфекциониста, назначаемых комитетом по управлению исследованием. Информация, предоставленная комитету, не будет включать никаких идентификаторов участников или каких-либо сведений об антибиотиках. Предоставляемые данные будут включать:

1. Демографические данные (например, возраст и пол)
2. сопутствующие заболевания
3. Клинические данные (включая очаг инфекции и соответствующие результаты исследования)
4. Дата и результат всех культур крови, взятых в дни 1-90
5. Дата и результат всех других доступных клинических культур, взятых с 1 по 90 день (например, культуры аспирированной плевральной жидкости или гноя).
6. Любые зарегистрированные нежелательные явления
7. Жизненно важный статус на 90-й день и дата смерти, если применимо.

Дополнительная информация будет предоставлена ​​судейскому комитету при условии, что она не содержит данных об антибиотиках или идентификаторов пациентов. Каждый из членов комитета будет независимо ранжировать участников в соответствии с результатами DOOR. Если между оценками есть расхождения, комитет обращается к третьему независимому оценщику, и большинство определяет рейтинги.

Прекращение/исключение участников из пробного лечения:

Участники или NOK имеют право отказаться от участия в исследовании в любое время, и исследователь может прекратить участие участника в исследовании или лечении, если сочтет это целесообразным, в любое время. Причины, по которым участник может быть исключен из исследования, включают, помимо прочего, запрос участника или ответственного лица, запрос основного лечащего врача, участник был зачислен и не соответствует требованиям (либо возникший во время исследования, либо пропущенный во время скрининга и включения). ). Участники не будут отозваны из-за неблагоприятных событий, если неблагоприятное событие не угрожает жизни. Решение об исключении участника из исследования должно обсуждаться с координирующими исследователями.

Если участник или ответственное лицо отзывает согласие на участие в исследовании, а также отзывает согласие на сбор информации в будущем, дальнейшие оценки проводиться не будут, и дополнительные данные не будут собираться. Спонсоры могут сохранять и продолжать использовать любые данные или образцы, собранные до такого отзыва согласия. Скрывшиеся участники будут продолжать отслеживаться, если это возможно, до конца испытания, чтобы избежать потери данных. Участники, отстраненные от лечения лечащими врачами, будут продолжать наблюдаться до конца испытания, чтобы избежать пропуска данных, и будут использоваться в анализе намерения лечить. Вышедшие участники не будут заменены. Если участник снимается, причина будет записана в базу данных.

План статистического анализа:

Данные для этого исследования будут представлены в соответствии с рекомендациями CONSORT. Смертность от всех причин будет представлена ​​на графике Каплана-Мейера. Первичный анализ будет выполняться по модифицированному принципу намерения лечить, в соответствии с которым будут оцениваться все участники с доступными данными для конечной точки. Также будет проведен анализ согласно протоколу, согласно которому участники этой популяции должны будут получать по крайней мере 2 недели внутривенной фазы исследуемого препарата и данные о результатах за 90 дней.

Будет представлена ​​сводка базовых характеристик участников с итоговыми значениями и пропорциями (%) для категориальных переменных, а также минимальными, максимальными, межквартильными диапазонами и стандартными отклонениями для непрерывных переменных. Для оценки основного результата 2 независимых клинициста, не осведомленных о терапии, назначенной каждому участнику, оценят всех участников и ранжируют результат каждого участника в соответствии с предварительно разработанными группами DOOR. Вероятность того, что случайно выбранный пациент будет иметь лучший показатель DOOR, если он будет назначен группе бензилпенициллина по сравнению с группой флуклоксациллина, будет оцениваться вместе с доверительным интервалом. Если нет разницы в распределении DOOR между двумя руками, то вероятность будет около 50%.