Penicillin mod flucloxacillin behandling evaluering (PANFLUTE)

Baggrund og begrundelse:

Resistens over for penicillin blev opdaget i Staphylococcus aureus i midten af ​​1940'erne, kort efter introduktionen af ​​penicillin som et terapeutisk middel i klinisk praksis. Fremkomsten af ​​penicillin-resistente S. aureus (PRSA) forekom i vid udstrækning på hospitaler derefter, hvor nogle rapporter fandt, at frekvensen af ​​PRSA steg fra 14 % til 38 % på mindre end 1 år. Der kendes to mekanismer, som resulterer i resistens over for penicillin hos stafylokokker. Den mest almindelige og tidligst beskrevne var ved produktionen af ​​en serin-β-lactamase, kendt som penicillinase (PC1), som hydrolyserer β-lactamringen, hvilket resulterer i produktionen af ​​penicillinsyre. En anden mekanisme fører til resistens over for penicillin og andre beta-lactam-midler ved produktion af penicillin-bindende protein, PBP2a, kodet af mecA. Efter fremkomsten af ​​PRSA blev der udviklet en ny klasse af anti-stafylokokpenicilliner, der var resistente over for hydrolyse af beta-lactamringen med penicillinase. Isoxazolyl-penicillinerne, semisyntetiske penicillinderivater, der er stabile under eksponering for penicillinase, er nu de mest almindeligt anvendte midler til behandling af S. aureus-infektioner.

På trods af udbredt resistens over for penicillin blandt S. aureus forbliver en betydelig del af invasive isolater modtagelige. Selvom penicillin og isoxazolyl-penicilliner har været brugt i klinisk praksis i mere end 50 år, er den optimale behandling for patienter med invasiv penicillin-modtagelig S. aureus (PSSA) fortsat kontroversiel. Methicillin-følsomme S. aureus (MSSA) blodbaneinfektioner er almindeligvis underopdelt i kategorier baseret på tilstedeværelsen af ​​penicillinase, hvis fravær definerer PSSA-stammer. Mange klinikere går ind for at behandle både MSSA og PSSA ens, uanset om penicillinase påvises eller ej. En gruppe, der stærkt støtter dette synspunkt, er American Heart Association, som har offentliggjort nyligt opdaterede retningslinjer om infektiøs endocarditis. Denne anbefaling er baseret på litteratur, der tyder på, at påvisning af penicillinase ikke er pålidelig i nogle kliniske laboratorier. Flere publikationer har vist, at den tidligere udbredte fænotypiske metode til påvisning af penicillinase, ved nitrocefinhydrolyse, mangler tilstrækkelig følsomhed til påvisning af penicillinase. Alligevel er behandlingssvigt med penicillin på grund af manglende evne til at påvise penicillinase ikke tidligere blevet beskrevet i den medicinske litteratur, så vidt vi ved. Uanset hvad, har mange laboratorier nu ændret metoder til penicillin-disktesten, hvor isolater, der rummer penicillinase, kan påvises ved undersøgelse af diskens kant, med en skarp kant, der bekræfter tilstedeværelsen af ​​penicillinase, og en tilspidset kant, der indikerer et fravær. Denne metode anvendes nu i de fleste patologitjenester og er den metode, der er godkendt af internationale regeringsorganisationer.

Andre eksperter argumenterer for potentiel overlegenhed med penicillin på grund af en lavere MIC-fordeling sammenlignet med andre beta-lactam-midler, der er aktive mod S. aureus, kombineret med evnen til at opnå høje niveauer af frie ikke-proteinbundne plasma-lægemiddelkoncentrationer.

Til dato er der kun én tidligere undersøgelse, der direkte har sammenlignet resultatet mellem et semisyntetisk penicillinderivat (dicloxacillin) og penicillin for PSSA-infektioner. I denne retrospektive undersøgelse blev der ikke observeret nogen statistisk signifikant forskel mellem penicillin og dicloxacillin baseret på et dødelighedsresultat. Selvom denne undersøgelse ikke understøtter forbedret resultat med penicillin sammenlignet med dicloxacillin, skal det bemærkes, at signifikant flere patienter behandlet med penicillin havde en højere Pitt-bakteriæmi-score og dybtliggende infektioner såsom endocarditis eller osteomyelitis. Data fra ANZCOSS-studiet, et prospektivt observationsstudie af SAB i Australien mellem 2007 - 2016, viste en mulig 30-dages rå dødelighedsfordel for patienter behandlet med benzylpenicillin sammenlignet med flucloxacillin eller dicloxacillin (upublicerede data). Patienter i denne kohorte blev behandlet 2:1 med flucloxacillin i forhold til benzylpenicillin, dog var benzylpenicillin-behandlingen forholdsmæssigt højere hos patienter med endocarditis eller andre dybtliggende infektioner. I en multivariat logistisk regressionsmodel var Flucloxacillinbehandling forbundet med en ikke-statistisk signifikant stigning i oddsratioen for 30-dages mortalitet (OR 1,55, 95 % CI 0,99 - 2,47).

En række nyere undersøgelser internationalt har rapporteret en genopblussen af ​​PSSA, og især i australske omgivelser blev det bemærket, at 20 % af S. aureus bakteriæmier (SAB) blev fundet at være modtagelige for penicillin i 2013. I betragtning af genopblussen af ​​PSSA og den associerede morbiditet og dødelighed relateret til SAB'er generelt, er en definitiv undersøgelse for at bestemme den optimale terapi for PSSA påkrævet.

Et randomiseret, kontrolleret pilotforsøg er afgørende for at bestemme gennemførligheden af ​​en endelig undersøgelse på grund af PSSA BSI'er og for at beregne en passende prøvestørrelse baseret på andelen af ​​dybtliggende infektioner. Et endeligt forsøg ville i høj grad forbedre den medicinske litteratur og hjælpe med at definere den optimale behandling, som for både penicillin-følsomme og penicillin-ikke-følsomme MSSA ved invasive infektioner på nuværende tidspunkt forbliver uklar.

Mål og hypotese:

Forskerne antager, at penicillin er bedre end flucloxacillin til behandling af penicillin-følsomme S. aureus-blodinfektioner baseret på en lavere fordeling af MIC'er for penicillin, et højere niveau af frit ikke-proteinbundet lægemiddelkoncentration og gunstig bivirkningsprofil.

Primært mål:

1. At bestemme gennemførligheden af ​​et randomiseret kontrolleret forsøg med penicillin versus flucloxacillin til endelig behandling af penicillinfølsom S. aureus-bakteriæmi

Sekundært mål:

1. At hjælpe med at beregne en passende stikprøvestørrelse til en endelig undersøgelse
2. At bestemme andelen af ​​dybtliggende infektioner
3. At bestemme gennemførligheden af ​​ønskeligheden af ​​resultatrangeringer (DOOR) som et klinisk endepunkt

Studere design:

Undersøgelsen vil være et åbent pilotforsøg med multicenter randomiseret, der er initieret af investigator, der sammenligner to lægemiddelregimer: benzylpenicillin vs. flucloxacillin til penicillinfølsomme S. aureus-blodbaneinfektioner. Efterforskerne vil sigte mod at indskrive 60 patienter over en 24-måneders periode. Deltagelsesvarigheden for hver tilmeldt patient er 90 dage. Data vil blive indsamlet for deltagerne fra den dato, hvor den første positive blodkultur blev opnået, hvilket vil være inden for 72 timer efter tilmelding.

Patienter med samtykke vil blive randomiseret på dag 1 (randomiseringsdagen) til enten benzylpenicillin eller flucloxacillin. Data vil blive indhentet fra hver deltagers lægejournaler (elektroniske eller papir). De indsamlede data vil omfatte relevante undersøgelser (FBC, ELFT, bloddyrkningsresultater og CRP), eventuelle SAE, der er opstået, administrerede antibiotika og tegn på tilbagefald eller behandlingssvigt. Deltagere, der udskrives, vil blive fulgt ugentligt i ambulante patienter under den intravenøse behandlings varighed. Deltagerne vil blive gennemgået på dag 90 i ambulatoriet, hvis de er blevet udskrevet (eller inden for 1-2 uger derefter). For deltagere, der ikke møder op i ambulatoriet, tages kontakt telefonisk. Hvis forsøg på kontakt ikke lykkes, vil stedets investigator gennemgå deltagernes lægejournaler med 6-måneders tidsintervaller, indtil enten den vitale status er afsluttet, eller undersøgelsesperioden er afsluttet.

Interventionsdeltagere vil blive randomiseret til enten benzylpencillin eller flucloxacillin. Dosering, hyppighed og varighed af antibiotika vil blive bestemt af den behandlende kliniker baseret på nationale retningslinjer, eTG (Therapeutic Guidelines 15th Edition) som opsummeret nedenfor.

Studielægemidlet vil blive administreret i mindst 2 uger (den minimale aktuelt accepterede varighed af IV-behandling for SAB). Deltagere, der behandles i 2 uger, skal opfylde følgende kriterier:

• Negativ BC ved 48-72 timer fra første effektive antibiotika
• Hurtig opløsning af feber
• Normal klapmorfologi og ingen tegn på klaplæsioner på TTE eller TOE
• En identificerbar kilde til infektion, der er blevet fjernet, inklusive dræning af simple hudinfektioner
• Ingen tegn på metastatisk fokus
• Intet intravaskulært protesemateriale

• Ingen signifikant immunkompromittering, herunder nogen medfødt eller erhvervet kvantitativ eller kvalitativ mangel på fagocytiske celler, komplement eller humoral eller cellemedieret immunitet. Dette omfatter:

  • Stamcelle- eller organtransplantationsmodtager
  • Absolut neutrofiltal mindre end 500/μl
  • HIV
  • Prednisolon > 25 mg/kg/dag i 1 måned eller kumulativ dosis > 700 mg inden for 3 måneder efter debut af SAB
  • Anvendelse af et monoklonalt antistof inden for 1 måned efter SAB-debut For deltagere, der ikke opfylder disse kriterier, vil behandlingens varighed være 4 til 6 uger og vil blive foretaget af den behandlende kliniker.

Andre antimikrobielle midler, der er aktive mod S. aureus, frarådes under IV-behandlingens varighed:

Eventuelle glemte doser af antibiotika vil blive registreret på CRF. For at sikre ækvivalens mellem lokaliteterne vil TDM ikke blive anvendt under undersøgelsen med henblik på skræddersyet antibiotikadosering. For at sikre, at deltagerne behandles optimalt, vil doseringen derfor være baseret på standard ukomplicerede BSI'er eller kritisk sygdom/dybtliggende infektion og doseret i henhold til eTG. Deltagere, der oprindeligt blev stratificeret som ukompliceret BSI, kan ændres til dybtliggende eller kritisk sygdom, hvis deltagerne opfylder kriterierne efter tilmelding.

For deltagere med fedme eller nedsat nyrefunktion kan dosering følge lokale retningslinjer. Al ambulant behandling vil blive administreret ved kontinuerlig intravenøs infusion (CIV). CIV vil blive frarådet for indlagte patienter, men hvis den behandlende kliniker anser dette for nødvendigt, så vil det være tilladt og registreret i CRF. Ikke-antibiotikarelateret behandling af deltagerne vil være efter den behandlende klinikers skøn.

Dosering ved nedsat nyrefunktion:

Flucloxacillin

• Standarddosis: 2g Q6H (8g/24 timer CIV hvis hjemme-IV-terapi)
• Kritisk sygdom eller dybtliggende infektion: 2g Q4H (12g/24 timer CIV ved IV hjemmebehandling)
• CrCl <50 ml/min og > 10 ml/min: Ingen ændring af dosis
• CrCl <10 ml/min eller ved hæmodialyse: 50 % reduktion af dosis
• Ved kontinuerlig nyreudskiftningsterapi: 2g Q6H

Benzylpenicillin

• Standarddosis: 1,8 g Q4H (10,8 g/24 timer CIV hvis hjemme-IV-terapi)
• Kritisk sygdom eller dybtliggende infektion: 2,4 g Q4H (14,4 g/24 timer CIV ved IV hjemmebehandling)
• CrCl <50 ml/min og > 10 ml/min: 25 % reduktion af dosis
• CrCl <10 ml/min eller ved hæmodialyse: 50 % reduktion af dosis
• Ved kontinuerlig nyreerstatningsbehandling: 1,8 g Q4H

Ændring af terapi:

Enhver ændring af interventionslægemidlet vil blive frarådet, men overlades til den behandlende klinikers skøn. Hvis et interventionslægemiddel skal ændres (såsom på grund af en uønsket hændelse, dvs. udslæt) under den intravenøse fase af behandlingen, så vil dette være en protokolbrud. Deltageren vil stadig forblive i undersøgelsen og blive analyseret til den gruppe, de blev randomiseret, men vil blive udelukket fra pr-protokolanalysen, hvis ændringen skete inden for de første to uger efter tilmelding.

Brug af antibiotika med aktivitet mod S. aureus efter randomisering:

Brugen af ​​ethvert andet antibiotikum med aktivitet mod S. aureus efter randomisering vil blive frarådet under den intravenøse fase af forsøget. Hvis en deltager har behov for yderligere antibiotika på grund af en indikation for at udvide antibiotikabehandlingen, bør PI anbefale et middel uden brugbar aktivitet over for S. aureus (såsom gentamicin, ceftazidim eller aztreonam). Hvis en patient modtager et antibiotikum med aktivitet mod S. aureus i løbet af de første to uger af den intravenøse fase af undersøgelsen, vil dette blive registreret som en protokolbrud. Deltageren vil stadig forblive i undersøgelsen og blive analyseret til den gruppe, de blev randomiseret, men vil blive udelukket fra pr-protokolanalysen. Hvis deltageren modtager anti-stafylokokterapi efter de første to uger fra indskrivningen og stadig er i intravenøs behandling med studielægemidlet, vil de blive inkluderet i populationen pr. protokol. For patienter, der har afsluttet deres intravenøse behandlingsfase af undersøgelsen, men som har en indikation for igangværende oral behandling, kan ethvert oralt antibiotikum ordineres og vil blive registreret i CRF. Valget af antibiotikum og indikation for oral terapi bestemmes af den behandlende kliniker eller PI.

Strategier til at forbedre overholdelse af protokol:

Alle websteds-PI'er vil blive trænet i undersøgelsesprotokollen, SOP'er og deres rapporteringskrav af projektlederen, en undersøgelseschef eller delegeret, før webstedet åbnes for rekruttering. Alle site PI'er vil gennemføre et computerbaseret træningskursus i god klinisk praksis.

Et klistermærke vil blive sat i patientens journal (et på statusnotaterne på randomiseringsdagen og et på forsiden af ​​journalens omslag, hvis en sådan findes). Dette klistermærke vil advare klinikere om, at patienten er blevet randomiseret til PANFLUTE-undersøgelsen, med en kort forklaring af undersøgelsen og bekræftelse af, at deltageren (eller den ansvarlige) har givet skriftligt informeret samtykke.

En kopi af undersøgelsens synopsis vil blive placeret i patientens sengebord (observationer og lægemiddelskema). En tjekliste over undersøgelsesprocedurer vil også blive placeret i sengebordet. For websteder med elektroniske sygejournaler og/eller ordination vil der blive brugt et elektronisk "mærkat", og passende anmærkninger vil blive lavet til det elektroniske lægemiddelskema.

Medicinskemaet (det være sig papir eller elektronisk) vil blive kontrolleret regelmæssigt af webstedets PI eller deres delegerede (registrator eller forskningssygeplejerske), mens deltageren er indlagt for at sikre overholdelse af undersøgelsesprotokollen.

Prøvestørrelse:

Rekruttering vil være fra enhver voksen patient, der er indlagt på undersøgelsesstedets hospital med en blodbaneinfektion på grund af PSSA. Baseret på tidligere retrospektive case-kontrol undersøgelser varierer dødeligheden fra S. aureus BSI fra 10-30%. En stikprøvestørrelse på 60 blev valgt baseret på muligheden for at rekruttere deltagere inden for tidsrammen for denne pilotundersøgelse fra i alt 8 steder.

Tildeling af intervention:

Deltagerne vil blive randomiseret til en af ​​de to arme i et 1:1-forhold ved hjælp af et webbaseret interaktivt randomiseringssystem. Randomisering vil blive stratificeret efter sted. Den randomiserede sekvensallokering vil blive holdt på en sikker server og ikke tilgængelig for nogen efterforskere af medlemmer af undersøgelsespersonalet. Den, der indskriver patienten, vil efter indhentet skriftligt informeret samtykke opnå behandlingstildelingen ved at logge på den webbaserede database og tildele patienten den tildelte behandling. Da undersøgelsen vil være et åbent-label-design, vil stedets efterforskere ikke være blinde for interventionen, men det vil efterforskerne, der vurderer det primære resultat være.

Resultatmåling:

Denne undersøgelse har til formål at bestemme gennemførligheden af ​​Desirability of Outcome Ranking (DOOR) som en ny udfaldsmetode til resultatanalyse i kliniske forsøg. Deltagerne klassificeres efter udfald ved at bruge ordinalkategorier med det formål at evaluere, om en intervention er overlegen i forhold til standardplejestrategi. Denne tilgang tager højde for en risiko/fordel vurdering ved at inkludere deltagercentrerede resultater såsom behandlingssvigt, uønskede hændelser og komplikationer af sygdomsprocessen.

Deltagerne vil blive rangeret efter følgende stratifikation:

1. I live, behandlingssvigt eller infektiøs komplikation - Nej, grad 2 eller højere AE - Nej
2. I live, behandlingssvigt eller infektiøs komplikation - Nej, grad 2 eller højere AE - Ja
3. I live, behandlingssvigt eller infektiøs komplikation - Ja, grad 2 eller højere AE - Nej
4. I live, behandlingssvigt eller infektiøs komplikation - Ja, grad 2 eller højere AE - Ja
5. Død, behandlingssvigt eller infektiøs komplikation - enhver, grad 2 eller højere AE - enhver

Definitioner af DØR-komponenter:

I live: 90 dages status

Behandlingsfejl (enhver af følgende):

• Tilbagefald - Positiv bloddyrkning efter mindst 72 timer efter en forudgående negativ dyrkning
• Persistens - Bakteriæmi på dag 7 eller senere efter randomisering
• Genindlæggelse - Genindlæggelse på hospitalet som følge af PSSA-infektion

Infektionskomplikationer (Enhver af følgende):

• Positivt sterilt sted kultur (eksklusive blodbanen) mindst 7 dage efter randomisering
• Positiv kultur fra et nyt sterilt sted 48 timer eller senere efter randomisering
• Septisk shock eller ICU-indlæggelse 24 timer eller senere efter randomisering
• Ny metastatisk hændelse, der ikke var til stede ved randomisering og opstår 48 timer eller senere efter randomisering

Uønskede hændelser:

Levertoksicitet (defineret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0)

• Grad 1: ULN til 3x ULN for GGT/ALP eller AST
• Grad 2: >3 til 5x ULN for GGT/ALP eller AST
• Grad 3: 5 til 20x ULN for GGT/ALP eller AST
• Grad 4: >20x ULN for GGT/ALP eller AST
• Patienter med allerede eksisterende unormale leverfunktionstests:

For patienter med allerede eksisterende unormale leverfunktionstests vil hepatotoksicitet stadig blive vurderet, men vil omfatte en større end 2x stigning sammenlignet med initial GGT/ALAT eller ASAT

Nyreskade (defineret i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events, version 4.0)

• Grad 1: Kreatinin > 1,5 til 2x baseline og < 350 μmol/L
• Grad 2: Kreatinin > 2 til 3x baseline og < 350 μmol/L
• Grad 3: Kreatinin > 3x baseline og/eller > 350 μmol/L
• Grad 4: Dialyse (hvis tidligere ikke i dialyse)

Phlebitis (vurder i henhold til Visual Infusion Phlebitis Score)

• Klasse 1: NA
• Grad 2: VIP-score på 1 (smerte, men ingen associeret erytem og kræver ikke ændring af IVC eller central linje)
• Grad 3: VIP-score på 2,3 eller 4 (Smerte, rødme og hævelse +/- palpabel venestreng, der kræver ændring af IVC eller central linje)
• Grad 4: VIP-score på 5 (som ovenfor, men med feber, der kan tilskrives flebitis)

Hæmatologisk (Enhver af følgende som defineret i henhold til de fælles terminologikriterier for bivirkninger, version 4.0)

Blodplader

• 1. klasse: LLN - 75 x 10^9
• Karakter 2: <75 - 50 x 10^9
• 3. klasse: <50 - 25 x 10^9
• Karakter 4: < 25 x 10^9

Neutrofil

• Karakter 1: LLN - 1,5 x 10^9
• Karakter 2: <1,5 - 1,0 x 10^9
• Karakter 3: <1 - 0,5 x 10^9
• Karakter 4: <0,5 x 10^9

Slutpunktsvurdering:

Det primære endepunkt vil blive vurderet af en blindet bedømmelseskomité for at rangere deltagere i henhold til DOOR-resultaterne. Denne komité vil omfatte 2 uafhængige infektionssygdomslæger udpeget af forsøgets ledelseskomité. De oplysninger, der gives til udvalget, vil ikke omfatte nogen deltageridentifikatorer eller nogen antibiotikadetaljer. De oplyste data vil omfatte:

1. Demografiske detaljer (såsom alder og køn)
2. Comorbiditeter
3. Kliniske detaljer (herunder fokus på infektion og relevante undersøgelsesresultater)
4. Dato og resultat af alle blodkulturer taget i dag 1-90
5. Dato og resultat af alle andre tilgængelige kliniske kulturer taget fra dag 1-90 (f.eks. kulturer af aspireret pleuravæske eller pus).
6. Eventuelle uønskede hændelser registreret
7. Vital status på dag 90 og dødsdato, hvis relevant.

Yderligere oplysninger vil blive givet til bedømmelsesudvalget, forudsat at de ikke indeholder antibiotikadata eller patientidentifikatorer. Hvert af udvalgsmedlemmerne vil uafhængigt rangordne deltagerne i henhold til DOOR-resultater. Hvis der er uoverensstemmelse mellem vurderingerne, vil udvalget henvise til en tredje uafhængig bedømmer, og flertallet fastlægger ranglisten.

Seponering/tilbagetrækning af deltagere fra forsøgsbehandling:

Deltagerne eller NOK har til enhver tid ret til at vælge at trække sig fra undersøgelsen, og investigator kan afbryde en deltager fra undersøgelsen eller behandlingen, hvis det til enhver tid skønnes hensigtsmæssigt. Årsager til, at en deltager kan blive trukket tilbage fra undersøgelsen omfatter, men er ikke begrænset til, deltager eller personansvarlig anmodning, primær behandlende klinikers anmodning, deltageren blev tilmeldt og er ikke kvalificeret (enten opstået under undersøgelsen eller blev overset på tidspunktet for screening og tilmelding ). Deltagere vil ikke blive trukket tilbage på grund af uønskede hændelser, medmindre uønskede hændelse er livstruende. Beslutningen om at trække en deltager ud af undersøgelsen skal drøftes med de koordinerende efterforskere.

Hvis deltageren eller den ansvarlige trækker samtykket tilbage fra deltagelse i undersøgelsen og også trækker samtykket til indsamling af fremtidige oplysninger tilbage, vil der ikke blive foretaget yderligere evalueringer, og der vil ikke blive indsamlet yderligere data. Sponsorerne kan beholde og fortsætte med at bruge data eller prøver indsamlet før en sådan tilbagetrækning af samtykke. Deltagere, der forsvinder, vil fortsætte med at blive fulgt, hvis det er muligt, indtil afslutningen af ​​forsøget for at undgå manglende data. Deltagere, der trækkes ud af behandlingen af ​​de behandlende klinikere, vil fortsat blive fulgt op til slutningen af ​​forsøget for at undgå manglende data og vil blive brugt i intention-to-treat-analysen. Udtrukne deltagere vil ikke blive erstattet. Hvis en deltager trækkes tilbage, vil årsagen blive registreret i databasen.

Statistisk analyseplan:

Data for denne undersøgelse vil blive rapporteret i henhold til CONSORT retningslinjer. Dødelighed af alle årsager vil være repræsenteret i en Kaplan-Meier-graf. Den primære analyse vil blive udført efter et modificeret intention to treat-princip, hvor alle deltagere med data til rådighed for endepunktet vil blive vurderet. En pr-protokolanalyse vil også blive udført, hvorved deltagere i denne population skal have modtaget mindst 2 uger af den intravenøse fase af undersøgelseslægemidlet og 90 dages udfaldsdata.

En oversigt over deltagerkarakteristika ved baseline med totaler og proportioner (%) for kategoriske variabler og minimum, maksimum, inter-kvartilintervaller og standardafvigelser for kontinuerte variable vil blive præsenteret. Til vurdering af det primære resultat vil 2 uafhængige klinikere, blindet over for den terapi, der gives til hver deltager, vurdere alle deltagere og rangere hver deltagers resultat i henhold til de foruddesignede DOOR-grupper. Sandsynligheden for, at en tilfældigt udvalgt patient vil have en bedre DØR, hvis den tildeles benzylpenicillin-armen vs. flucloxacillin-armen, vil blive estimeret sammen med et konfidensinterval. Hvis der ikke er nogen forskel i DØR-fordelinger mellem de 2 arme, så vil sandsynligheden være tæt på 50 %.