Penicilina Contra Flucloxacilina Avaliação do Tratamento (PANFLUTE)

Antecedentes e justificativa:

A resistência à penicilina foi descoberta em Staphylococcus aureus em meados da década de 1940, logo após a introdução da penicilina como agente terapêutico na prática clínica. O surgimento de S. aureus resistente à penicilina (PRSA) foi amplamente encontrado em hospitais desde então, com alguns relatórios encontrando taxas de PRSA subindo de 14% para 38% em menos de 1 ano. Dois mecanismos são conhecidos que resultam em resistência à penicilina em estafilococos. A mais comum e mais antiga descrita foi pela produção de uma serina β-lactamase, conhecida como penicilinase (PC1), que hidrolisa o anel β-lactâmico resultando na produção de ácido penicilóico. Um segundo mecanismo leva à resistência à penicilina e a outros agentes beta-lactâmicos pela produção da proteína de ligação à penicilina, PBP2a, codificada por mecA. Após o surgimento do PRSA, foi desenvolvida uma nova classe de penicilinas antiestafilocócicas resistentes à hidrólise do anel beta-lactâmico pela penicilinase. As isoxazolil-penicilinas, derivados semi-sintéticos da penicilina que são estáveis ​​durante a exposição à penicilinase, são hoje os agentes mais comumente usados ​​para o tratamento de infecções por S. aureus.

Apesar da resistência generalizada à penicilina entre S. aureus, uma proporção significativa de isolados invasivos permanece suscetível. Embora a penicilina e as isoxazolilpenicilinas tenham sido usadas na prática clínica por mais de 50 anos, a terapia ideal para pacientes com S. aureus invasivo suscetível à penicilina (PSSA) permanece controversa. As infecções da corrente sanguínea por S. aureus susceptíveis à meticilina (MSSA) são comumente subdivididas em categorias com base na presença de penicilinase, cuja ausência define as cepas de PSSA. Muitos médicos defendem o tratamento de MSSA e PSSA da mesma forma, independentemente de a penicilinase ser detectada ou não. Um grupo que apóia fortemente essa visão é a American Heart Association, que publicou recentemente diretrizes atualizadas sobre endocardite infecciosa. Esta recomendação é baseada na literatura que sugere que a detecção da penicilinase não é confiável em alguns laboratórios clínicos. Múltiplas publicações demonstraram que o método fenotípico anterior amplamente utilizado de detecção de penicilinase, por hidrólise de nitrocefina, carece de sensibilidade adequada para detectar penicilinase. No entanto, a falha do tratamento com penicilina devido à incapacidade de detectar a penicilinase não foi descrita anteriormente na literatura médica, até onde sabemos. Independentemente disso, muitos laboratórios agora mudaram os métodos para o teste do disco de penicilina, onde isolados que abrigam penicilinase podem ser detectados por interrogação da borda do disco, com uma borda afiada confirmando a presença de penicilinase e uma borda cônica indicando sua ausência. Este método é agora empregado na maioria dos serviços de Patologia e é o método aprovado por organizações internacionais de governança.

Outros especialistas defendem a superioridade potencial com a penicilina devido a uma distribuição de MIC menor quando comparada com outros agentes beta-lactâmicos ativos contra S. aureus, combinada com a capacidade de obter altos níveis de concentrações plasmáticas livres de drogas não ligadas a proteínas.

Até o momento, há apenas um estudo anterior que comparou diretamente o resultado entre um derivado semi-sintético da penicilina (dicloxacilina) e a penicilina para infecções por PSSA. Neste estudo retrospectivo, nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada entre penicilina e dicloxacilina com base em um desfecho de mortalidade. Embora este estudo não apoie um melhor resultado com penicilina em comparação com dicloxacilina, deve-se notar que significativamente mais pacientes tratados com penicilina tiveram um escore de bacteremia de Pitt mais alto e infecção profunda, como endocardite ou osteomielite. Dados do estudo ANZCOSS, um estudo observacional prospectivo de SAB na Austrália entre 2007 - 2016, demonstrou um possível benefício de mortalidade bruta em 30 dias para pacientes tratados com benzilpenicilina em comparação com flucloxacilina ou dicloxacilina (dados não publicados). Os pacientes nesta coorte foram tratados 2:1 com flucloxacilina em vez de benzilpenicilina, no entanto, o tratamento com benzilpenicilina foi proporcionalmente maior em pacientes com endocardite ou outras infecções profundas. Em um modelo de regressão logística multivariada, a terapia com flucloxacilina foi associada a um aumento não estatisticamente significativo na razão de chances de mortalidade em 30 dias (OR 1,55, IC 95% 0,99 - 2,47).

Vários estudos recentes relataram internacionalmente um ressurgimento de PSSA e, em particular no cenário australiano, observou-se que 20% das bacteremias S. aureus (SAB) foram consideradas suscetíveis à penicilina em 2013. Dado o ressurgimento de PSSA e a morbidade e mortalidade associadas relacionadas a SABs em geral, é necessário um estudo definitivo para determinar a terapia ideal para PSSA.

Um estudo piloto randomizado controlado é crítico para determinar a viabilidade de um estudo definitivo devido a PSSA BSIs e para calcular um tamanho de amostra apropriado com base na proporção de infecções profundas. Um estudo definitivo aumentaria muito a literatura médica e ajudaria a definir o tratamento ideal que, no momento, permanece obscuro para MSSA suscetível à penicilina e não suscetível à penicilina em infecções invasivas.

Objetivos e hipótese:

Os investigadores levantam a hipótese de que a penicilina é superior à flucloxacilina para o tratamento de infecções da corrente sanguínea por S. aureus suscetíveis à penicilina com base em uma distribuição mais baixa de MICs para penicilina, um nível mais alto de concentração de droga livre não ligada a proteínas e perfil de efeitos colaterais favorável.

Objetivo primário:

1. Determinar a viabilidade de um estudo controlado randomizado de penicilina versus flucloxacilina para tratamento definitivo de bacteremia por S. aureus suscetível à penicilina

Objetivo secundário:

1. Para auxiliar no cálculo de um tamanho de amostra apropriado para um estudo definitivo
2. Para determinar a proporção de infecções profundas
3. Para determinar a viabilidade de desejabilidade de classificações de resultados (DOOR) como um desfecho clínico

Design de estudo:

O estudo será um ensaio piloto randomizado, multicêntrico, aberto, iniciado pelo investigador, comparando dois regimes de medicamentos: benzilpenicilina versus flucloxacilina para infecções da corrente sanguínea por S. aureus suscetíveis à penicilina. Os investigadores terão como objetivo inscrever 60 pacientes durante um período de 24 meses. A duração da participação para cada paciente inscrito é de 90 dias. Os dados serão coletados para os participantes a partir da data em que foi obtida a primeira hemocultura positiva, que será em até 72 horas após a inscrição.

Os pacientes consentidos serão randomizados no dia 1 (o dia da randomização) para benzilpenicilina ou flucloxacilina. Os dados serão obtidos do prontuário (eletrônico ou papel) de cada participante. Os dados coletados incluirão investigações relevantes (FBC, ELFT, resultados de hemocultura e PCR), qualquer EAG ocorrido, antibióticos administrados e evidências de recaída ou falha no tratamento. Os participantes que receberem alta serão acompanhados semanalmente em pacientes ambulatoriais durante a terapia intravenosa. Os participantes serão revistos no dia 90 no ambulatório se tiverem recebido alta (ou dentro de 1-2 semanas depois). Para os participantes que não comparecerem ao ambulatório, o contato será feito por telefone. Se as tentativas de contato não forem bem-sucedidas, o investigador do centro revisará os registros médicos dos participantes em intervalos de 6 meses até que o estado vital seja concluído ou o período do estudo seja concluído.

Os participantes da intervenção serão randomizados para benzilpencilina ou flucloxacilina. A dosagem, frequência e duração dos antibióticos serão determinadas pelo médico assistente com base nas diretrizes nacionais, eTG (Diretrizes Terapêuticas 15ª Edição), conforme resumido abaixo.

O medicamento do estudo será administrado por no mínimo 2 semanas (a duração mínima atualmente aceita da terapia IV para SAB). Os participantes tratados por 2 semanas terão que atender aos seguintes critérios:

• BC negativo em 48-72 horas desde os primeiros antibióticos eficazes
• Resolução rápida da febre
• Morfologia valvular normal e sem evidência de lesões valvares no ETT ou TOE
• Uma fonte identificável de infecção que foi removida, incluindo drenagem de infecções cutâneas simples
• Sem evidência de foco metastático
• Sem material protético intravascular

• Sem imunocomprometimento significativo, incluindo qualquer deficiência quantitativa ou qualitativa congênita ou adquirida de células fagocíticas, complemento ou imunidade humoral ou mediada por células. Isso inclui:

  • Receptor de transplante de células-tronco ou órgão
  • Contagem absoluta de neutrófilos inferior a 500/μl
  • HIV
  • Prednisolona > 25mg/kg/dia por 1 mês ou dose cumulativa > 700mg dentro de 3 meses após o início da SAB
  • Uso de um anticorpo monoclonal dentro de 1 mês do início do SAB Para os participantes que não preenchem esses critérios, a duração do tratamento será de 4 a 6 semanas e será feita pelo médico assistente.

Outros antimicrobianos ativos contra S. aureus serão desencorajados durante a duração da terapia IV:

Quaisquer doses perdidas de antibióticos serão registradas no CRF. A fim de garantir a equivalência entre os locais, o TDM não será empregado durante o estudo para fins de dosagem de antibióticos personalizados. Portanto, para garantir que os participantes sejam tratados de maneira ideal, a dosagem será baseada em BSIs não complicadas padrão ou doença crítica/infecção profunda e dosada de acordo com eTG. Os participantes que foram inicialmente estratificados como BSI não complicada podem ser alterados para doenças profundas ou críticas se os participantes preencherem os critérios após a inscrição.

Para participantes com obesidade ou insuficiência renal, a dosagem pode seguir as diretrizes locais. Toda a terapia ambulatorial será administrada por infusão intravenosa contínua (CIV). O CIV será desencorajado para pacientes internados, no entanto, se o médico responsável considerar isso necessário, ele será permitido e registrado no CRF. O manejo não relacionado a antibióticos dos participantes ficará a critério do médico assistente.

Posologia na insuficiência renal:

Flucloxacilina

• Dose padrão: 2g Q6H (8g/24 horas CIV se terapia intravenosa domiciliar)
• Doença crítica ou infecção profunda: 2g Q4H (12g/24 horas CIV se terapia intravenosa domiciliar)
• CrCl <50 ml/min e > 10 ml/min: sem alteração na dose
• CrCl <10 ml/min ou em hemodiálise: redução de 50% da dose
• Em terapia renal substitutiva contínua: 2g Q6H

benzilpenicilina

• Dose padrão: 1,8 g Q4H (10,8 g/24 horas CIV se terapia intravenosa domiciliar)
• Doença crítica ou infecção profunda: 2,4g Q4H (14,4g/24 horas CIV se terapia intravenosa domiciliar)
• CrCl <50 ml/min e > 10 ml/min: redução de 25% da dose
• CrCl <10 ml/min ou em hemodiálise: redução de 50% da dose
• Em terapia renal substitutiva contínua: 1,8g Q4H

Mudança de terapia:

Qualquer mudança na droga de intervenção será desencorajada, mas deixada a critério do médico assistente. Se um medicamento de intervenção precisar ser alterado (como devido a um evento adverso, por exemplo. erupção cutânea) durante a fase intravenosa da terapia, isso será uma violação do protocolo. O participante ainda permanecerá no estudo e será analisado no grupo para o qual foi randomizado, mas será excluído da análise por protocolo se a mudança ocorrer nas primeiras duas semanas após a inscrição.

Uso de antibióticos com atividade contra S. aureus após randomização:

O uso de qualquer outro antibiótico com atividade contra S. aureus após a randomização será desencorajado durante a fase intravenosa do estudo. Se um participante precisar de antibióticos adicionais devido a uma indicação para ampliar a terapia antibiótica, o IP deve recomendar um agente sem atividade útil contra S. aureus (como gentamicina, ceftazidima ou aztreonam). Se um paciente receber um antibiótico com atividade contra S. aureus durante as duas primeiras semanas da fase intravenosa do estudo, isso será registrado como uma violação do protocolo. O participante ainda permanecerá no estudo e será analisado no grupo para o qual foi randomizado, mas será excluído da análise por protocolo. Se o participante receber terapia antiestafilocócica após as duas primeiras semanas da inscrição e ainda estiver em terapia intravenosa com o medicamento do estudo, ele será incluído na população por protocolo. Para pacientes que concluíram a fase de terapia intravenosa do estudo, mas têm indicação para terapia oral contínua, qualquer antibiótico oral pode ser prescrito e será registrado no CRF. A escolha do antibiótico e a indicação da terapia oral ficam a critério do médico assistente ou IP.

Estratégias para melhorar a adesão ao protocolo:

Todos os PIs do local serão treinados no protocolo do estudo, SOPs e seus requisitos de relatório pelo gerente do projeto, um investigador chefe do estudo ou delegado, antes de o local ser aberto para recrutamento. Todos os PIs do local concluirão um curso de treinamento baseado em computador em Boas Práticas Clínicas.

Um adesivo será colocado no prontuário do paciente (um nas notas de progresso no dia da randomização e outro na capa interna do prontuário, se houver). Este adesivo alertará os médicos de que o paciente foi randomizado para o estudo PANFLUTE, com uma breve explicação do estudo e a confirmação de que o participante (ou a pessoa responsável) forneceu consentimento informado por escrito.

Uma cópia da sinopse do estudo será colocada no prontuário de cabeceira (observações e prontuário de medicamentos) do paciente. Uma lista de verificação dos procedimentos do estudo também será colocada no prontuário de cabeceira. Para sites com registros médicos eletrônicos e/ou prescrições, um "adesivo" eletrônico será usado e as anotações apropriadas serão feitas no prontuário eletrônico de medicamentos.

A ficha de medicação (seja em papel ou eletrônica) será verificada regularmente pelo PI do centro ou seu representante (registrador ou enfermeira pesquisadora) enquanto o participante estiver internado para garantir a adesão ao protocolo do estudo.

Tamanho da amostra:

O recrutamento será de qualquer paciente adulto internado no hospital local do estudo com uma infecção da corrente sanguínea devido a PSSA. Com base em estudos de caso-controle retrospectivos anteriores, a mortalidade por S. aureus BSI varia de 10 a 30%. Um tamanho de amostra de 60 foi escolhido com base na viabilidade de recrutar participantes dentro do prazo para este estudo piloto de um total de 8 locais.

Atribuição de Intervenção:

Os participantes serão randomizados para qualquer um dos dois braços em uma proporção de 1:1 usando um sistema de randomização interativo baseado na web. A randomização será estratificada por local. A alocação da sequência aleatória será realizada em um servidor seguro e não acessível a nenhum investigador ou membro da equipe do estudo. A pessoa que inscrever o paciente, após obter o consentimento informado por escrito, obterá a alocação do tratamento acessando o banco de dados baseado na web e, então, atribuirá o tratamento alocado ao paciente. Como o estudo será um desenho aberto, os investigadores do centro não serão cegos para a intervenção, no entanto, os investigadores que avaliam o resultado primário serão.

Medição do resultado:

Este estudo tem como objetivo determinar a viabilidade de Desirability of Outcome Ranking (DOOR) como um novo método de resultado para análise de resultado em ensaios clínicos. Os participantes são classificados de acordo com os resultados usando categorias ordinais com o objetivo de avaliar se uma intervenção é superior à estratégia de cuidado padrão. Essa abordagem leva em consideração uma avaliação de risco/benefício, incluindo resultados centrados no participante, como falha no tratamento, eventos adversos e complicações do processo da doença.

Os participantes serão classificados de acordo com a seguinte estratificação:

1. Vivo, falha no tratamento ou complicação infecciosa - Não, Grau 2 ou maior EA - Não
2. Vivo, Falha no tratamento ou Complicação infecciosa - Não, Grau 2 ou maior EA - Sim
3. Vivo, Falha no tratamento ou Complicação infecciosa - Sim, Grau 2 ou maior EA - Não
4. Vivo, Falha no tratamento ou Complicação infecciosa - Sim, Grau 2 ou maior EA - Sim
5. Morto, Falha no tratamento ou Complicação infecciosa - Qualquer, Grau 2 ou maior EA - Qualquer

Definições dos componentes da PORTA:

Vivo: status de 90 dias

Falha no Tratamento (Qualquer um dos seguintes):

• Recaída - Hemocultura positiva após pelo menos 72 horas após uma cultura negativa anterior
• Persistência - Bacteremia no dia 7 ou após a randomização
• Readmissão - Readmissão ao hospital atribuível à infecção por PSSA

Complicações de infecção (qualquer uma das seguintes):

• Cultura de sítio estéril positiva (excluindo corrente sanguínea) pelo menos 7 dias após a randomização
• Cultura positiva de um novo local estéril 48 horas ou mais após a randomização
• Choque séptico ou internação na UTI 24 horas ou mais após a randomização
• Novo evento metastático que não estava presente na randomização e ocorre 48 horas ou mais após a randomização

Eventos adversos:

Hepatotoxicidade (definida de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0)

• Grau 1: LSN a 3x LSN de GGT/ALP ou AST
• Grau 2: >3 a 5x LSN de GGT/ALP ou AST
• Grau 3: 5 a 20x LSN de GGT/ALP ou AST
• Grau 4: >20x LSN de GGT/ALP ou AST
• Pacientes com testes de função hepática anormais pré-existentes:

Para pacientes com testes de função hepática anormais pré-existentes, a hepatotoxicidade ainda será avaliada, mas incluirá um aumento maior que 2x em comparação com GGT/ALT ou AST inicial

Lesão renal (definida de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events, versão 4.0)

• Grau 1: Creatinina > 1,5 a 2x basal e < 350 μmol/L
• Grau 2: Creatinina > 2 a 3x basal e < 350 μmol/L
• Grau 3: Creatinina > 3x basal e/ou > 350 μmol/L
• Grau 4: Diálise (se anteriormente não estava em diálise)

Flebite (avaliar de acordo com a pontuação de flebite de infusão visual)

• Grau 1: NA
• Grau 2: pontuação VIP de 1 (dor, mas sem eritema associado e sem necessidade de troca de VCI ou linha central)
• Grau 3: pontuação VIP de 2,3 ou 4 (dor, vermelhidão e inchaço +/- cordão venoso palpável requerendo troca de IVC ou linha central)
• Grau 4: pontuação VIP de 5 (como acima, mas com febre atribuível a flebite)

Hematológico (Qualquer um dos seguintes conforme definido de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos, versão 4.0)

plaquetas

• Grau 1: LLN - 75 x 10^9
• Grau 2: <75 - 50 x 10^9
• Grau 3: <50 - 25 x 10^9
• Grau 4: < 25 x 10^9

neutrófilo

• Grau 1: LLN - 1,5 x 10^9
• Grau 2: <1,5 - 1,0 x 10^9
• Grau 3: <1 - 0,5 x 10^9
• Grau 4: <0,5 x 10^9

Avaliação de ponto final:

O endpoint primário será avaliado por um comitê de adjudicação cego para classificar os participantes de acordo com os resultados do DOOR. Este comitê incluirá 2 médicos independentes de doenças infecciosas nomeados pelo comitê de gerenciamento do estudo. As informações fornecidas ao comitê não incluirão nenhum identificador de participante ou detalhes de antibióticos. Os dados fornecidos incluirão:

1. Detalhes demográficos (como idade e sexo)
2. Comorbidades
3. Detalhes clínicos (incluindo foco de infecção e resultados de investigação relevantes)
4. Data e resultado de todas as hemoculturas colhidas durante os dias 1-90
5. Data e resultado de todas as outras culturas clínicas disponíveis coletadas dos dias 1 a 90 (por exemplo, culturas de líquido pleural aspirado ou pus).
6. Quaisquer eventos adversos registrados
7. Estado vital no dia 90 e data da morte, se aplicável.

Informações adicionais serão fornecidas ao comitê de adjudicação, desde que não contenham dados de antibióticos ou identificadores de pacientes. Cada um dos membros do comitê classificará independentemente os participantes de acordo com os resultados do DOOR. Se houver discrepância entre as avaliações, o comitê encaminhará um terceiro avaliador independente e a maioria determinará as classificações.

Descontinuação/retirada dos participantes do tratamento experimental:

Os participantes ou NOK têm o direito de optar por se retirar do estudo a qualquer momento e o investigador pode descontinuar um participante do estudo ou do tratamento, se considerado apropriado, a qualquer momento. Os motivos pelos quais um participante pode ser retirado do estudo incluem, mas não estão limitados a, solicitação do participante ou pessoa responsável, solicitação do médico responsável pelo tratamento primário, participante foi inscrito e é inelegível (surgiu durante o estudo ou foi ignorado no momento da triagem e inscrição ). Os participantes não serão retirados devido a eventos adversos, a menos que o evento adverso seja fatal. A decisão de retirar um participante do estudo deve ser discutida com os investigadores coordenadores.

Caso o participante ou responsável retire o consentimento para participar do estudo e também retire o consentimento para a coleta de informações futuras, nenhuma avaliação adicional será realizada e nenhum dado adicional será coletado. Os patrocinadores podem reter e continuar a usar quaisquer dados ou amostras coletadas antes da retirada do consentimento. Os participantes que fugirem continuarão a ser acompanhados, se possível, até o final do julgamento para evitar dados perdidos. Os participantes retirados do tratamento pelos médicos assistentes continuarão a ser acompanhados até o final do estudo para evitar a falta de dados e serão usados ​​na análise de intenção de tratar. Os participantes retirados não serão substituídos. Se um participante for retirado, o motivo será registrado no banco de dados.

Plano de Análise Estatística:

Os dados para este estudo serão relatados de acordo com as diretrizes do CONSORT. A mortalidade por todas as causas será representada em um gráfico de Kaplan-Meier. A análise primária será realizada por um princípio modificado de intenção de tratar, em que todos os participantes com dados disponíveis para o desfecho serão avaliados. Uma análise por protocolo também será realizada, segundo a qual os participantes desta população terão que ter recebido pelo menos 2 semanas da fase intravenosa do medicamento do estudo e dados de resultados de 90 dias.

Será apresentado um resumo das características basais dos participantes com totais e proporções (%) para variáveis ​​categóricas, e intervalos mínimos, máximos, interquartis e desvios padrão para variáveis ​​contínuas. Para avaliação do resultado primário, 2 médicos independentes, cegos para a terapia dada a cada participante, avaliarão todos os participantes e classificarão o resultado de cada participante de acordo com os grupos DOOR pré-concebidos. A probabilidade de um paciente selecionado aleatoriamente ter um DOOR melhor se atribuído ao braço benzilpenicilina versus o braço flucloxacilina será estimada juntamente com um intervalo de confiança. Se não houver diferença nas distribuições de DOOR entre os 2 braços, a probabilidade será próxima de 50%.