小児におけるクローン病の術後転帰 (POPCORN)

はじめに 複雑または治療抵抗性のクローン病 (CD) の外科的腸切除は珍しくありません。 回盲部切除は、特に回盲部疾患が限られている小児発症 CD で利用される最も頻繁な外科的介入です。 小児発症CDにおける腸切除後の患者の長期転帰に関する入手可能なデータはわずかしかない。 これらの研究は、この集団では疾患の再発と追加の外科的介入のリスクが高いことを示しています。 したがって、小児の術後患者は、定義上、リスクの高い患者であるため、通常は予防戦略が必要です。 術後再発の最も一般的な予防薬は、チオプリンと抗 TNF α 剤です。 PREVENT 研究や POCER 研究などの術後予防を評価する成人の無作為対照試験では、インフリキシマブとプラセボ (PREVENT) またはアダリムマブとチオプリン (POCER) を比較した場合、同様の短期臨床再発率 (1 年) が示されました。 しかし、内視鏡による再発率は、抗腫瘍壊死因子 (TNF) 予防に有利でした。 表現型の特徴と切除後の残存疾患とは別に、糞便カルプロテクチンが疾患再発の強力な予測因子であることを裏付けるデータがあります。 成人と小児の両方のガイドラインでは、Rutgeerts スコアによって内視鏡の活動を評価し、結果に応じて治療計画を調整するために、外科的切除後 6 ～ 9 か月後に大腸内視鏡検査を行うことを推奨しています。 現在、小児における予防的術後療法の効果を評価する前向き研究または比較研究はありません。 したがって、研究者の目的は、回盲部切除後の CD 児における内視鏡的および臨床的再発に対する術後予防の影響を、前向き観察適合対照デザインを使用して評価することです。

仮説：

抗 TNF 予防薬で治療された術後の小児患者は、チオプリン治療を受けた患者と比較して、1 年後の内視鏡再発率が低く、2 年後の臨床再発率が低いことが示されます。

目的:

主な目的: 回盲部切除後の CD 小児における臨床的および内視鏡的疾患再発に対する予防療法の効果を評価すること。

副次的な目的：生化学的および人体測定に対する予防療法の効果を評価すること。

方法:

研究デザイン:

一般的なデザイン:

これは、ケース コントロール マッチングによる多施設前向き観察研究です。 チオプリンまたは抗ＴＮＦα予防のいずれかを有する患者（手術後の予防のための以前のチオプリンおよび抗ＴＮＦα治療を維持している患者を含む）は、回盲部切除後０〜３ヶ月で登録される。 予防的治療は、研究の一部としてではなく、担当医師の裁量で決定されます。 投薬レジメンおよび投与量は、標準治療に従って治療する医師によって設定され、研究の一部としてではありません。 患者は最初のスクリーニング来院時に登録されます。 インフォームド コンセントは、登録時に両方の両親によって署名される必要があります。 インフォームド コンセントは、14 歳以上の患者に提供されます。 現在推奨されている標準治療によると、患者は手術後 6 ～ 9 か月で大腸内視鏡検査を受けます。 結果は、Rutgeerts スコアに従って文書化されます。 臨床上の理由で研究中に実施された他の内視鏡または断面画像は、適切に文書化されます。

グループ 1: 術後予防のためにチオプリンで治療された患者。 グループ 2: 術後予防のために抗 TNF α 単剤療法で治療された患者。

研究訪問 予定された訪問は、スクリーニング/登録時 (回盲部切除後 0 ～ 3 か月)、および 6 か月、9 か月、12 か月、18 か月、および 24 か月に行われます。

登録時に、疾患の表現型、経過、治療レジメン、手術の適応症、手術の種類、手術結果、および切除標本からの病理レポートに関するデータを含む、人口統計学的、臨床的、内視鏡的、組織学的、および放射線学的データが取得されます。 訪問ごとに、すべての患者は、身長、体重、小児クローン病活動指数（PCDAI）、医師の総合評価（PGA）、および全血球計算（CBC）、アルブミン、赤血球沈降速度（ESR）およびC 反応性タンパク質 - CRP (CRP は mg/dL で測定され、登録されます)。 糞便カルプロテクチンの糞便サンプルも取得されます。 登録時に、マイクロバイオーム分析のための1年と最後の訪問の糞便サンプルが取得されます。

現在の治療、および前回の訪問以降の治療の変更は、症例報告書に記録されます。 PGA および再発時の PCDAI とともに、いつでも再発に注意する必要があります。

糞便カルプロテクチン 来院ごとに、各患者から 1 回の便サンプルを採取します。 1 ～ 5 g の便は、摂氏 -20 度で保存されます。 カルプロテクチンの定量的測定は、PhilCal Test (Calpro、オスロ、ノルウェー) を使用して、研究期間の終了時に中央研究所で実施されます。

マイクロバイオームの糞便サンプル サンプルは -20ºC で保存され、凍結されて実験室に運ばれ、-80ºC で保存されます。 サンプルは、研究の最後に中央研究所に送られます（Sheba Medical Center、Tel Hashomer、Israel）。 Ｎｏｒｇｅｎ Ｓｔｏｏｌ ＤＮＡ抽出キット（Ｎｏｒｇｅｎ Ｂｉｏｔｅｋ）を製造元の指示に従って使用して、２００ｍｇの糞便サンプルからＤＮＡを抽出する。 抽出された DNA は、アガロースゲル電気泳動 (1% w/v) によって評価され、分光測光法で定量化されます。 ライブラリーが準備され、メーカーの仕様に従ってイルミナ MiSeq プラットフォームでペアエンド ショットガン メタゲノム シーケンスが実行されます。

匿名化とコーディング コーディングは、サイト番号と患者番号に従って、登録時に現地の主治医 (PI) によって実行されます。 CRF は、担当医によって与えられたコードとは別に、患者の詳細を保持しません。 患者の詳細は、ローカル PI によってのみ、欠落しているデータを埋める目的で識別され、患者のコードと照合されます。 糞便カルプロテクチン チューブは、詳細が特定されていない患者のコードのみを使用して変更されます。

マッチング：

患者は、ベースライン特性に従ってケースコントロール分析を使用してアーム間で照合されます：年齢、性別、手術の適応、手術の種類、手術後のPCDAI、肛門周囲疾患、疾患の位置/行動、残存疾患。

データ分析：

SPSS (バージョン 25.0、SPSS, Inc.、シカゴ、イリノイ州、米国) を使用してデータを分析します。 連続変数は、ヒストグラム、Q-Q プロット、およびコルモゴロフ-スミルノフ検定を使用して正規分布について評価され、非正規分布変数の中央値 (四分位範囲、IQR) または正規分布変数の平均 (標準偏差、SD) として報告されます。 カテゴリ変数は、頻度とパーセンテージとして報告されます。 連続変数は独立した単純な T 検定または Mann-Whitney を使用して比較され、カテゴリ変数はカイ 2 乗検定またはフィッシャー正確検定を使用して比較されます。 連続変数間の相関は、スピアマンのロー相関係数を使用して評価されます。

抗ＴＮＦα予防を行っている患者は、チオプリン予防を行っている患者と１：１の比率で対応付けられる（一致した症例対照）。 患者は、前述のように照合されます。 対応のあるサンプル T 検定または Wilcoxon 検定を使用して一致した患者間で連続変数を比較し、McNemar 検定を使用してカテゴリ変数を比較します。 P 値 <0.05 は有意と見なされます。

サンプルサイズ：

グループ間の内視鏡再発率の 20% の差が有意であることを実証するには、各グループの 42 人の子供を調査して、グループ間の失敗率が 80 の確率 (検出力) で等しいという帰無仮説を棄却できるようにする必要があります。 % であり、タイプ I エラーの確率は 0.05 です。

不一致患者の重複を許容するために、50% の不一致率が予想されるため、100 人の患者が必要です。

安全性：

この研究には介入は含まれていません。 フォローアップ中の予防の開始または治療の変更に関する決定は、担当医師の裁量によるものであり、研究によって指示されたものではありません。 臨床評価は、IBD 患者の定期的なフォローアップの一部です。 血液サンプルは、追加の血液サンプルを必要とせずに、研究の過程に沿って標準的なケアとして採取されます。 回盲部切除後 6 ～ 9 か月の大腸内視鏡検査は、標準治療と見なされ、社会的ガイドラインによって強く推奨されているため、この研究では指示されていませんが、受け入れられている臨床ガイドラインによって指示されています。 それにもかかわらず、臨床的に示されるように結腸内視鏡検査の評価を拒否する患者は、臨床的再発の評価のために研究にとどまります。