Исход послеоперационной болезни Крона у детей (POPCORN)

Введение Хирургическая резекция кишечника при осложненной или рефрактерной к лечению болезни Крона (БК) не является редкостью. Илеоцекальная резекция является наиболее частым хирургическим вмешательством, используемым при БК в детском возрасте, особенно у пациентов с ограниченным илеоцекальным заболеванием. Имеются лишь скудные данные об отдаленных исходах у пациентов после резекции кишечника при БК с началом в детском возрасте. Эти исследования показали, что в этой популяции высок риск рецидива заболевания и необходимости дополнительного хирургического вмешательства. Следовательно, поскольку педиатрические послеоперационные пациенты по определению относятся к группе высокого риска, обычно требуется профилактическая стратегия. Наиболее распространенными препаратами для профилактики послеоперационных рецидивов являются тиопурины и анти-ФНО-альфа-препараты. Рандомизированные контролируемые исследования у взрослых, оценивающие послеоперационную профилактику, такие как исследование PREVENT и исследование POCER, продемонстрировали сходную частоту краткосрочных клинических рецидивов (1 год) при сравнении инфликсимаба с плацебо (PREVENT) или адалимумаба с тиопуринами (POCER). Тем не менее, частота эндоскопических рецидивов действительно способствовала профилактике фактора некроза опухоли (ФНО). Помимо фенотипических характеристик и остаточного заболевания после резекции, есть данные, подтверждающие, что фекальный кальпротектин является сильным предиктором рецидива заболевания. Руководящие принципы как для взрослых, так и для детей рекомендуют проводить повторную колоноскопию через 6–9 месяцев после хирургической резекции для оценки эндоскопической активности по шкале Рутгертса и корректировки терапевтических режимов в соответствии с полученными данными. В настоящее время нет проспективных или сравнительных исследований, оценивающих эффект профилактической послеоперационной терапии у детей. Следовательно, цель исследователей состоит в том, чтобы оценить влияние послеоперационной профилактики на эндоскопические и клинические рецидивы у детей с БК после илеоцекальной резекции с использованием проспективного наблюдательного согласованного контроля.

Гипотеза:

Послеоперационные педиатрические пациенты, получавшие профилактику анти-ФНО, будут демонстрировать более низкую частоту эндоскопических рецидивов через 1 год и более низкую частоту клинических рецидивов через 2 года по сравнению с пациентами, получавшими тиопурины.

Цели:

Основная цель: оценить влияние профилактической терапии на клинические и эндоскопические рецидивы заболевания у детей с болезнью Крона после илеоцекальной резекции.

Вторичная цель: оценить влияние профилактической терапии на биохимические и антропометрические показатели.

Методы:

Дизайн исследования:

Общий дизайн:

Это многоцентровое проспективное обсервационное исследование с сопоставлением случай-контроль. Пациенты с профилактикой либо тиопуринами, либо анти-ФНО-альфа (включая пациентов, получающих предшествующую терапию тиопуринами и анти-ФНО-альфа для послеоперационной профилактики) будут включены через 0-3 месяца после илеоцекальной резекции. Профилактическое лечение будет решаться по усмотрению лечащего врача, а не как часть исследования. Схема лечения и дозировка устанавливаются лечащим врачом в соответствии со стандартом лечения, а не в рамках исследования. Пациенты будут зарегистрированы при первом посещении скрининга. При регистрации требуется информированное согласие, подписанное обоими родителями. Информированное согласие будет предложено для пациентов в возрасте 14 лет и старше. В соответствии с текущими рекомендуемыми стандартами лечения пациенты проходят колоноскопию через 6-9 месяцев после операции. Результаты будут документированы в соответствии со шкалой Рутгертса. Любая другая эндоскопическая или поперечная визуализация, выполненная во время исследования по клиническим причинам, будет задокументирована соответствующим образом.

Группа 1: пациенты, получавшие тиопурины для послеоперационной профилактики. Группа 2: пациенты, получавшие монотерапию анти-ФНО-альфа для послеоперационной профилактики.

Учебные визиты Запланированные визиты будут проводиться при скрининге/зачислении (0-3 месяца после илеоцекальной резекции) и через 6 месяцев, 9 месяцев, 12 месяцев, 18 месяцев и 24 месяца.

При регистрации будут получены демографические, клинические, эндоскопические, гистологические и радиологические данные, в том числе данные о фенотипе заболевания, течении, терапевтических режимах, показаниях к операции, типе операции, хирургических результатах и ​​отчете о патологии резецированного образца. При каждом посещении у всех пациентов будут измеряться рост, вес, индекс активности болезни Крона у детей (PCDAI), общая врачебная оценка (PGA), а также комплексные лабораторные исследования, включая общий анализ крови (CBC), альбумин, скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и С-реактивный белок-СРБ (СРБ измеряется и регистрируется в мг/дл). Также будет получен образец кала на фекальный кальпротектин. При зачислении через 1 год и при последнем посещении будет взят образец кала для анализа микробиома.

Текущее лечение и любые изменения в лечении после предыдущего визита будут записаны в форме истории болезни. Рецидив в любое время должен быть отмечен наряду с PGA и PCDAI при рецидиве.

Фекальный кальпротектин При каждом посещении у каждого пациента будет собираться одна проба стула. Кал от одного до 5 г будет храниться при температуре -20 градусов по Цельсию. Количественное измерение кальпротектина будет проводиться с использованием теста PhilCal (Calpro, Осло, Норвегия) в конце периода исследования в центральной лаборатории.

Образцы фекалий для микробиома. Образцы будут храниться при температуре -20ºC, а затем будут транспортироваться в замороженном виде в лабораторию, где они хранились при температуре -80ºC. По окончании исследования образцы будут отправлены в центральную лабораторию (Медицинский центр Шиба, Тель-Ха-Шомер, Израиль). ДНК будет извлечена из 200 мг образцов стула с использованием набора для выделения ДНК Norgen Stool (Norgen Biotek) в соответствии с инструкциями производителя. Экстрагированную ДНК оценивают с помощью электрофореза в агарозном геле (1% мас./об.) и количественно определяют спектрофотометрически. Библиотеки будут подготовлены, а метагеномное секвенирование парных концов будет выполнено на платформе Illumina MiSeq в соответствии со спецификациями производителя.

Анонимизация и кодирование Кодирование будет выполняться местным главным исследователем (PI) при регистрации в соответствии с номером учреждения и номером пациента. ИРК не будут содержать информацию о пациенте, кроме кода, предоставленного лечащим врачом. Сведения о пациентах могут быть идентифицированы и сопоставлены с кодом пациента только местным PI и с целью заполнения недостающих данных. Пробирки с фекальным кальпротектином будут смещены только с использованием кодов пациентов без идентифицированных деталей.

Соответствие:

Пациенты будут сопоставлены между группами с использованием анализа случай-контроль в соответствии с исходными характеристиками: возраст, пол, показания к операции, тип операции, PCDAI после операции, перианальное заболевание, локализация заболевания/поведение, остаточная болезнь.

Анализ данных:

Данные будут проанализированы с использованием SPSS (версия 25.0, SPSS, Inc., Чикаго, Иллинойс, США). Непрерывные переменные будут оцениваться на предмет нормального распределения с использованием гистограммы, графиков Q-Q и критерия Колмогорова-Смирнова и сообщаться как медиана (межквартильный размах, IQR) для переменных с ненормальным распределением или среднее значение (стандартное отклонение, SD) для нормально распределенных переменных. Категориальные переменные будут представлены как частота и процент. Непрерывные переменные будут сравниваться с использованием независимого простого Т-критерия или Манна-Уитни, в то время как категориальные переменные будут сравниваться с использованием критерия хи-квадрат или точного критерия Фишера. Корреляция между непрерывными переменными будет оцениваться с использованием коэффициента корреляции Ро Спирмена.

Пациенты с профилактикой анти-ФНО-альфа будут соответствовать пациентам с тиопуриновой профилактикой в ​​соотношении 1:1 (сопоставление случай-контроль). Пациенты будут подобраны, как описано ранее. Непрерывные переменные будут сравниваться между подобранными пациентами с использованием Т-критерия парной выборки или теста Уилкоксона, в то время как категориальные переменные будут сравниваться с использованием теста Макнемара. P-значения <0,05 будут считаться значимыми.

Размер образца:

Чтобы продемонстрировать значимость 20-процентной разницы в частоте эндоскопических рецидивов между группами, нам потребуется изучить 42 ребенка в каждой группе, чтобы иметь возможность отвергнуть нулевую гипотезу о том, что частота неудач между группами равна с вероятностью (степенью) 80. % и вероятностью ошибки I рода 0,05.

Чтобы обеспечить избыточность для несовместимых пациентов, ожидается 50% несовпадающих пациентов, поэтому требуется 100 пациентов.

Безопасность:

Исследование не предполагает вмешательства. Любое решение относительно начала профилактики или изменения лечения во время последующего наблюдения принимается исключительно по усмотрению лечащего врача и не определяется исследованием. Клиническая оценка является частью рутинного наблюдения за пациентами с ВЗК. Образцы крови берутся в качестве стандартной процедуры в ходе исследования, и дополнительные образцы крови не требуются. Колоноскопия через 6-9 месяцев после илеоцекальной резекции считается стандартом лечения и настоятельно рекомендуется общественными рекомендациями, следовательно, не определяется исследованием, а общепринятыми клиническими рекомендациями. Тем не менее, пациент, отказывающийся от колоноскопии по клиническим показаниям, остается в исследовании для оценки клинического рецидива.