Postoperatieve ziekte van Crohn bij kinderen (POPCORN)

Inleiding Chirurgische darmresectie van gecompliceerde of therapierefractaire ziekte van Crohn (CD) is niet ongewoon. Ileocecale resectie is de meest voorkomende chirurgische ingreep die wordt gebruikt bij coeliakie bij kinderen, met name bij patiënten met beperkte ileocecale ziekte. Er zijn slechts schaarse gegevens beschikbaar over de langetermijnresultaten van patiënten na darmresectie bij coeliakie met pediatrische aanvang. Deze onderzoeken hebben aangetoond dat het risico op terugkeer van de ziekte en aanvullende chirurgische ingrepen hoog is in deze populatie. Vandaar dat, aangezien pediatrische postoperatieve patiënten per definitie hoogrisicopatiënten zijn, meestal een profylactische strategie vereist is. De meest gebruikelijke profylactische medicijnen voor postoperatief recidief zijn thiopurines en anti-TNF-alfamiddelen. Gerandomiseerde controlestudies bij volwassenen die postoperatieve profylaxe beoordelen, zoals de PREVENT-studie en de POCER-studie, hebben vergelijkbare klinische recidiefpercentages op korte termijn (1 jaar) aangetoond bij vergelijking van infliximab met placebo (PREVENT) of adalimumab met thiopurines (POCER). Het aantal endoscopische recidieven was echter gunstig voor profylaxe tegen tumornecrosefactor (TNF). Afgezien van het fenotypische kenmerk en resterende ziekte na resectie, zijn er gegevens die fecaal calprotectine ondersteunen als een sterke voorspeller van terugkeer van de ziekte. Zowel volwassen als pediatrische richtlijnen bevelen aan om 6-9 maanden na chirurgische resectie een follow-up colonoscopie uit te voeren om de endoscopische activiteit te beoordelen aan de hand van de Rutgeerts-score en om therapeutische regimes aan te passen aan de bevindingen. Momenteel zijn er geen prospectieve of vergelijkende studies die het effect van profylactische postoperatieve therapieën bij kinderen beoordelen. Daarom is het doel van de onderzoekers om de impact van postoperatieve profylaxe op endoscopisch en klinisch recidief bij kinderen met de ziekte van Crohn na ileocecale resectie te beoordelen met behulp van een prospectief observationeel gematcht controleontwerp.

Hypothese:

Postoperatieve pediatrische patiënten die worden behandeld met anti-TNF-profylaxe zullen lagere endoscopische recidiefpercentages na 1 jaar en lagere klinische recidiefpercentages na 2 jaar vertonen in vergelijking met met thiopurines behandelde patiënten.

Doelstellingen:

Primaire doelstelling: het evalueren van het effect van profylactische therapie op klinische en endoscopische terugkeer van de ziekte bij kinderen met coeliakie na ileocecale resectie.

Secundaire doelstelling: het effect evalueren van profylactische therapie op biochemische en antropometrische metingen.

methoden:

Studie opzet:

Algemeen ontwerp:

Dit is een multicenter, prospectief, observationeel onderzoek met case-control matching. Patiënten met thiopurines of anti-TNF-alfa-profylaxe (inclusief patiënten die een eerdere behandeling met thiopurines en anti-TNF-alfa voor postoperatieve profylaxe ondergaan) zullen 0-3 maanden na ileocecale resectie worden opgenomen. Profylactische behandeling wordt bepaald naar goeddunken van de behandelend arts en niet als onderdeel van de studie. Het medicatieregime en de dosering zullen door de behandelend arts worden vastgesteld volgens de zorgstandaard en, nogmaals, niet als onderdeel van het onderzoek. Patiënten worden ingeschreven bij het eerste screeningsbezoek. Geïnformeerde toestemming zal worden ondertekend door beide ouders is vereist tijdens de inschrijving. Geïnformeerde toestemming zal worden aangeboden voor patiënten van 14 jaar en ouder. Volgens de huidige aanbevolen zorgstandaard ondergaan patiënten 6-9 maanden na de operatie een colonoscopische evaluatie. Resultaten worden gedocumenteerd volgens de Rutgeerts-score. Elke andere endoscopische of dwarsdoorsnede-beeldvorming die tijdens het onderzoek om klinische redenen is uitgevoerd, zal op de juiste wijze worden gedocumenteerd.

Groep 1: Patiënten behandeld met thiopurines voor postoperatieve profylaxe. Groep 2: Patiënten behandeld met anti-TNF alfa monotherapie voor postoperatieve profylaxe.

Studiebezoeken Geplande bezoeken zullen worden uitgevoerd bij screening/inschrijving (0-3 maanden na ileocecale resectie) en na 6 maanden, 9 maanden, 12 maanden, 18 maanden en 24 maanden.

Bij inschrijving zullen demografische, klinische, endoscopische, histologische en radiologische gegevens worden opgehaald, inclusief gegevens over ziektefenotype, beloop, therapeutische regimes, indicatie voor chirurgie, type operatie, chirurgische resultaten en pathologierapport van het gereseceerde monster. Bij elk bezoek worden alle patiënten onderzocht op lengte, gewicht, pediatrische ziekteactiviteitsindex van Crohn (PCDAI), globale beoordeling door de arts (PGA) en uitgebreide laboratoriumonderzoeken, waaronder volledig bloedbeeld (CBC), albumine, erytrocytsedimentatiesnelheid (ESR) en C-reactief proteïne-CRP (CRP wordt gemeten en geregistreerd in mg/dL). Fecaal monster voor fecale calprotectine zal ook worden verkregen. Bij inschrijving wordt een ontlastingsmonster van 1 jaar en het laatste bezoek voor microbioomanalyse verkregen.

De huidige behandeling en eventuele wijzigingen in de behandeling sinds het vorige bezoek worden vastgelegd in het casusrapportformulier. Terugval moet op elk moment worden genoteerd, samen met PGA en PCDAI bij terugval.

Fecale calprotectine Bij elk bezoek wordt van elke patiënt een ontlastingsmonster afgenomen. Eén tot 5 g ontlasting wordt bewaard bij -20 graden Celsius. Kwantitatieve meting van calprotectine zal worden uitgevoerd met behulp van PhilCal Test (Calpro, Oslo, Noorwegen) aan het einde van de onderzoeksperiode in een centraal laboratorium.

Fecale monsters voor microbioom Monsters worden bewaard bij -20 ºC en vervolgens ingevroren vervoerd naar het laboratorium waar ze werden bewaard bij -80 ºC. Monsters zullen aan het einde van het onderzoek naar een centraal laboratorium worden gestuurd (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israël). DNA zal worden geëxtraheerd uit 200 mg ontlastingsmonsters met behulp van Norgen Stool DNA-extractiekit (Norgen Biotek) volgens de instructies van de fabrikant. Het geëxtraheerde DNA zal worden geëvalueerd door middel van agarosegelelektroforese (1% w/v) en spectrofotometrisch worden gekwantificeerd. Er zullen bibliotheken worden voorbereid en metagenomische sequencing met gepaarde uiteinden zal worden uitgevoerd op het Illumina MiSeq-platform volgens de specificaties van de fabrikant.

Anonimisering en codering Codering zal worden uitgevoerd door de lokale hoofdonderzoeker (PI) bij inschrijving op locatienummer en patiëntnummer. CRF's bevatten geen patiëntgegevens behalve de code die door de behandelend arts is gegeven. De gegevens van de patiënt kunnen alleen worden geïdentificeerd en gekoppeld aan de code van de patiënt door de lokale PI en om ontbrekende gegevens aan te vullen. Fecale Calprotectin-buisjes worden alleen verschoven met behulp van patiëntcodes zonder geïdentificeerde details.

Bij elkaar passen:

Patiënten zullen tussen armen worden gematcht met behulp van case-control-analyse op basis van basislijnkenmerken: leeftijd, geslacht, indicatie voor operatie, type operatie, PCDAI na operatie, perianale ziekte, locatie/gedrag van de ziekte, resterende ziekte.

Gegevensanalyse:

De gegevens worden geanalyseerd met behulp van SPSS (versie 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, VS). Continue variabelen worden geëvalueerd voor normale verdeling met behulp van histogram, Q-Q Plots en Kolmogorov-Smirnov-test en gerapporteerd als mediaan (interkwartielbereik, IQR) voor niet-normaal verdeelde variabelen of gemiddelde (standaarddeviatie, SD) voor normaal verdeelde variabelen. Categorische variabelen worden gerapporteerd als frequentie en percentage. Continue variabelen worden vergeleken met behulp van een onafhankelijke eenvoudige T-toets of Mann-Whitney, terwijl categorische variabelen worden vergeleken met een chikwadraattoets of een Fisher-Exact-toets. Correlatie tussen continue variabelen zal worden geëvalueerd met behulp van de Spearman rho-correlatiecoëfficiënt.

Patiënten met anti-TNF alfa profylaxe zullen worden gematcht met patiënten met thiopurines profylaxe in een verhouding van 1:1 (gematchte case-control). Patiënten worden gematcht zoals eerder beschreven. Continue variabelen zullen worden vergeleken tussen gematchte patiënten met behulp van een gepaarde steekproef T-test of Wilcoxon-test, terwijl categorische variabelen zullen worden vergeleken met behulp van de McNemar-test. P-waarden <0,05 worden als significant beschouwd.

Steekproefgrootte:

Om aan te tonen dat 20% verschil in endoscopisch recidiefpercentage tussen groepen significant is, moeten we 42 kinderen in elke groep bestuderen om de nulhypothese te kunnen verwerpen dat de faalpercentages tussen de groepen gelijk zijn met een kans (macht) van 80 % en een type I foutkans van 0,05.

Om redundantie mogelijk te maken voor niet-gematchte patiënten, wordt een niet-overeenkomend percentage van 50% verwacht, waardoor er 100 patiënten nodig zijn.

Veiligheid:

Het onderzoek houdt geen interventie in. Elke beslissing met betrekking tot het starten van profylaxe of het wijzigen van de behandeling tijdens de follow-up is naar eigen goeddunken van de behandelend arts en niet ingegeven door het onderzoek. Klinische beoordeling maakt deel uit van de routinematige follow-up van IBD-patiënten. Tijdens het onderzoek worden standaard bloedmonsters genomen, er zijn geen extra bloedmonsters nodig. Colonoscopie 6-9 maanden na ileocecale resectie wordt beschouwd als standaardbehandeling en wordt sterk aanbevolen door maatschappelijke richtlijnen en wordt daarom niet geleid door de studie maar door geaccepteerde klinische richtlijnen. Desalniettemin zal een patiënt die colonoscopische evaluatie weigert zoals klinisch geïndiceerd, in de studie blijven voor de beoordeling van klinisch recidief.