Utfall av postoperativ Crohns sykdom hos barn (POPCORN)

Innledning Kirurgisk tarmreseksjon av komplisert eller behandlingsrefraktær Crohns sykdom (CD) er ikke uvanlig. Ileocekal reseksjon er den hyppigste kirurgiske intervensjonen som brukes ved pediatrisk debut av CD, spesielt hos de med begrenset ileocecal sykdom. Bare knappe data er tilgjengelige på langtidsresultatet til pasienter etter tarmreseksjon ved pediatrisk debuterende CD . Disse studiene har vist at risikoen for tilbakefall av sykdom og ytterligere kirurgisk inngrep er høy i denne populasjonen. Ettersom pediatriske postkirurgiske pasienter per definisjon er høyrisikopasienter, er det vanligvis nødvendig med profylaktisk strategi. De vanligste profylaktiske medisinene for postoperativt residiv er tiopuriner og anti-TNF alfa-midler. Voksne randomiserte kontrollstudier som vurderer postoperativ profylakse som PREVENT-studien og POCER-studien har vist lignende kortsiktige kliniske residivrater (1 år) når man sammenligner infliksimab med placebo (PREVENT) eller adalimumab med tiopuriner (POCER). Imidlertid favoriserte endoskopiske residivrater antitumornekrosefaktor (TNF) profylakse. Bortsett fra fenotypiske karakteristiske og gjenværende sykdom etter reseksjon, er det data som støtter fekalt kalprotektin som en sterk prediktor for tilbakefall av sykdom. Både voksne og pediatriske retningslinjer anbefaler å utføre en oppfølgende koloskopi 6-9 måneder etter kirurgisk reseksjon for å vurdere endoskopisk aktivitet ved hjelp av Rutgeerts-skåren og for å justere terapeutiske regimer i henhold til funn. Foreløpig er det ingen prospektive eller komparative studier som vurderer effekten av profylaktiske postoperative terapier hos barn. Derfor er det etterforskernes mål å vurdere effekten av postoperativ profylakse på endoskopisk og klinisk residiv hos barn med CD, etter ileocekal reseksjon ved å bruke et prospektivt observasjonstilpasset kontrolldesign.

Hypotese:

Postoperative pediatriske pasienter behandlet med anti-TNF-profylakse vil vise lavere endoskopiske residivrater etter 1 år og lavere kliniske residivrater etter 2 år sammenlignet med tiopurinbehandlede pasienter.

Mål:

Primært mål: Å evaluere effekten av profylaktisk terapi på klinisk og endoskopisk sykdomsresidiv hos barn med CD etter ileocekal reseksjon.

Sekundært mål: Å evaluere effekten av profylaktisk terapi på biokjemiske og antropometriske mål.

Metoder:

Studere design:

Generell design:

Dette er en multisenter, prospektiv, observasjonsstudie med case-control matching. Pasienter med enten tiopuriner eller anti-TNF alfa-profylakse (inkludert pasienter som opprettholder tidligere tiopuriner og anti-TNF alfa-behandling for postoperativ profylakse) vil bli innrullert 0-3 måneder etter ileocekal reseksjon. Profylaktisk behandling vil avgjøres etter den behandlende legens skjønn og ikke som en del av studien. Medisinering og dosering vil bli satt av den behandlende legen i henhold til standarden for pleie og, igjen, ikke som en del av studien. Pasienter vil bli registrert ved første screeningbesøk. Informert samtykke vil bli underskrevet av begge foreldrene kreves ved påmelding. Informert samtykke vil bli tilbudt pasienter 14 år og eldre. I henhold til gjeldende anbefalte standard-of-care, vil pasienter gjennomgå en koloskopisk evaluering 6-9 måneder etter operasjonen. Resultatene vil bli dokumentert i henhold til Rutgeerts poengsum. Enhver annen endoskopisk eller tverrsnittsavbildning utført i løpet av studien av kliniske årsaker, vil bli dokumentert i passende.

Gruppe 1: Pasienter behandlet med tiopuriner for postoperativ profylakse. Gruppe 2: Pasienter behandlet med anti-TNF alfa monoterapi for postoperativ profylakse.

Studiebesøk Planlagte besøk vil bli utført ved screening/registrering (0-3 måneder etter ileo-cecal reseksjon) og ved 6 måneder, 9 måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder.

Ved påmelding vil demografiske, kliniske, endoskopiske, histologiske og radiologiske data bli hentet, inkludert med data om sykdomsfenotype, forløp, terapeutiske regimer, indikasjon for kirurgi, type kirurgi, kirurgiske utfall og patologirapport fra den resekerte prøven. Hvert besøk vil alle pasienter bli undersøkt for høyde, vekt, pediatrisk Crohns sykdom aktivitetsindeks (PCDAI), lege global vurdering (PGA) samt omfattende laboratorieundersøkelser inkludert fullstendig blodtelling (CBC), albumin, erytrocyttsedimentasjonsrate (ESR) og C-reaktivt protein-CRP (CRP vil bli målt og registrert i mg/dL). Fekal prøve for fekal calprotectin vil også bli tatt. Ved påmelding vil 1 år og siste besøk avføringsprøve for mikrobiomanalyse bli innhentet.

Pågående behandling, og eventuell behandlingsendring siden forrige besøk vil bli registrert i saksrapportskjemaet. Tilbakefall til enhver tid bør noteres sammen med PGA, og PCDAI ved tilbakefall.

Fekalt kalprotektin Ved hvert besøk vil det bli tatt en enkelt avføringsprøve fra hver pasient. En til 5 g avføring vil bli lagret ved -20 grader Celsius. Kvantitativ måling av calprotectin vil bli utført ved bruk av PhilCal Test (Calpro, Oslo, Norge) ved slutten av studieperioden ved et sentrallaboratorium.

Avføringsprøver for mikrobiom Prøver vil bli lagret ved -20ºc og deretter fraktet frosset til laboratoriet hvor de ble lagret ved -80ºc. Prøver vil bli sendt til et sentrallaboratorium ved slutten av studien (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel). DNA vil bli ekstrahert fra 200 mg avføringsprøver ved bruk av Norgen Stool DNA-ekstraksjonssett (Norgen Biotek) i henhold til produsentens instruksjoner. Det ekstraherte DNAet vil bli evaluert ved agarosegelelektroforese (1 % w/v) og kvantifisert spektrofotometrisk. Biblioteker vil bli klargjort og metagenomisk sekvensering med paret hagle vil bli utført på Illumina MiSeq-plattformen i henhold til produsentens spesifikasjoner.

Anonymisering og koding Koding vil bli utført av den lokale prinsippforskeren (PI) ved påmelding i henhold til stedsnummer og pasientnummer. CRF-er vil ikke bære pasientdetaljer bortsett fra koden gitt av behandlende lege. Pasientdetaljer kan bare identifiseres og matches med pasientens kode av den lokale PI og for å fylle ut manglende data. Fekale Calprotectin-rør vil bli forskjøvet ved å bruke pasientkoder bare uten identifiserte detaljer.

Matchende:

Pasientene vil bli matchet mellom armene ved hjelp av case-control-analyse i henhold til baseline-karakteristika: Alder, kjønn, indikasjon for kirurgi, type kirurgi, PCDAI etter kirurgi, perianal sykdom, sykdomslokalisering/-adferd, gjenværende sykdom.

Dataanalyse:

Data vil bli analysert med SPSS (versjon 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Kontinuerlige variabler vil bli evaluert for normalfordeling ved bruk av histogram, Q-Q-plott og Kolmogorov-Smirnov-test og rapportert som median (interkvartilområde, IQR) for ikke-normalfordelte variabler eller gjennomsnitt (standardavvik, SD) for normalfordelte variabler. Kategoriske variabler vil bli rapportert som frekvens og prosent. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet ved hjelp av uavhengig enkel T-test eller Mann-Whitney mens kategoriske variabler vil bli sammenlignet ved bruk av chi-square test eller fisher-exact test. Korrelasjon mellom kontinuerlige variabler vil bli evaluert ved bruk av Spearman rho korrelasjonskoeffisient.

Pasienter med anti-TNF alfaprofylakse vil bli matchet til pasienter med tiopurinprofylakse i forholdet 1:1 (matchet kasuskontroll). Pasienter vil bli matchet som beskrevet tidligere. Kontinuerlige variabler vil bli sammenlignet mellom matchede pasienter ved bruk av paret prøve T-test eller Wilcoxon test, mens kategoriske variabler vil bli sammenlignet med McNemar test. P-verdier <0,05 vil anses som signifikante.

Eksempelstørrelse:

For å vise at 20 % forskjell i endoskopisk residivrate mellom grupper er signifikant, må vi studere 42 barn i hver gruppe for å kunne avvise nullhypotesen om at feilraten mellom gruppene er lik med sannsynlighet (power) på 80 % og en type I feilsannsynlighet på 0,05.

For å tillate redundans for ikke-matchede pasienter, forventes 50 % ikke-matching rate, og krever dermed 100 pasienter.

Sikkerhet:

Studien innebærer ikke intervensjon. Enhver beslutning om profylaksestart eller behandlingsendring under oppfølging er etter den behandlende legens eget skjønn og ikke ledet av studien. Klinisk vurdering er en del av den rutinemessige oppfølgingen av IBD-pasienter. Blodprøver tas som standard i løpet av studien uten behov for ekstra blodprøver. Koloskopi 6-9 måneder etter ileocekal reseksjon anses som standardbehandling og anbefales sterkt av samfunnsmessige retningslinjer, og er derfor ikke styrt av studien, men av aksepterte kliniske retningslinjer. Likevel vil en pasient som nekter koloskopisk evaluering som klinisk indisert, forbli i studien for vurdering av klinisk residiv.