Postoperativ Crohns sygdom hos børn (POPCORN)

Indledning Kirurgisk tarmresektion af kompliceret eller behandlingsrefraktær Crohns sygdom (CD) er ikke ualmindeligt. Ileocecal resektion er den hyppigste kirurgiske indgreb, der anvendes ved pædiatrisk debuterende CD, især hos dem med begrænset ileocecal sygdom. Der er kun sparsomme data tilgængelige om det langsigtede resultat af patienter efter tarmresektion i pædiatrisk debuterende CD. Disse undersøgelser har vist, at risikoen for sygdomstilbagefald og yderligere kirurgisk indgreb er høj i denne population. Da pædiatriske post-kirurgiske patienter pr. definition er højrisikopatienter, er profylaktisk strategi derfor normalt påkrævet. De mest almindelige profylaktiske lægemidler til postoperativt recidiv er thiopuriner og anti-TNF alfa-midler. Voksne randomiserede kontrolforsøg, der vurderer postoperativ profylakse, såsom PREVENT-studiet og POCER-studiet, har vist lignende kortsigtede kliniske gentagelsesrater (1 år), når man sammenligner infliximab med placebo (PREVENT) eller adalimumab med thiopuriner (POCER). Imidlertid favoriserede endoskopiske gentagelseshyppigheder antitumornekrosefaktor (TNF) profylakse. Bortset fra fænotypiske karakteristiske og resterende sygdom efter resektion er der data, der understøtter fækal calprotectin som en stærk forudsigelse for sygdomsgentagelse. Både voksne og pædiatriske retningslinjer anbefaler at udføre en opfølgende koloskopi 6-9 måneder efter kirurgisk resektion for at vurdere endoskopisk aktivitet ud fra Rutgeerts score og justere terapeutiske regimer i henhold til resultaterne. I øjeblikket er der ingen prospektive eller sammenlignende undersøgelser, der vurderer effekten af ​​profylaktiske postoperative terapier hos børn. Derfor er det efterforskernes mål at vurdere virkningen af ​​postoperativ profylakse på endoskopisk og klinisk recidiv hos børn med CD, efter ileocecal resektion ved hjælp af et prospektivt observationelt matchet kontroldesign.

Hypotese:

Postoperative pædiatriske patienter behandlet med anti-TNF-profylakse vil udvise lavere endoskopiske tilbagefaldsrater efter 1 år og lavere kliniske recidivrater efter 2 år sammenlignet med thiopurinbehandlede patienter.

Mål:

Primært mål: At evaluere effekten af ​​profylaktisk terapi på klinisk og endoskopisk sygdomstilbagefald hos børn med CD efter ileocecal resektion.

Sekundært mål: At evaluere effekten af ​​profylaktisk terapi på biokemiske og antropometriske mål.

Metoder:

Studere design:

Generelt design:

Dette er et multicenter, prospektivt, observationsstudie med case-control matching. Patienter med enten thiopurin- eller anti-TNF-alfa-profylakse (inklusive patienter, der opretholder tidligere thiopuriner og anti-TNF-alfa-behandling til postoperativ profylakse) vil blive indskrevet 0-3 måneder efter ileocecal resektion. Profylaktisk behandling vil blive besluttet efter den behandlende læges skøn og ikke som en del af undersøgelsen. Medicinregime og dosering vil blive fastsat af den behandlende læge i henhold til standarden for pleje og, igen, ikke som en del af undersøgelsen. Patienter vil blive indskrevet ved det første screeningsbesøg. Informeret samtykke vil blive underskrevet af begge forældre er påkrævet under tilmeldingen. Informeret samtykke vil blive tilbudt til patienter på 14 år og ældre. I henhold til den nuværende anbefalede plejestandard vil patienterne gennemgå en koloskopisk evaluering 6-9 måneder efter operationen. Resultater vil blive dokumenteret i henhold til Rutgeerts score. Enhver anden endoskopisk eller tværsnitsbilleddannelse, der udføres under undersøgelsen af ​​kliniske årsager, vil blive dokumenteret på passende vis.

Gruppe 1: Patienter behandlet med thiopuriner til postoperativ profylakse. Gruppe 2: Patienter behandlet med anti-TNF alfa monoterapi til postoperativ profylakse.

Studiebesøg Planlagte besøg vil blive udført ved screening/indskrivning (0-3 måneder efter ileocecal resektion) og efter 6 måneder, 9 måneder, 12 måneder, 18 måneder og 24 måneder.

Ved indskrivningen vil demografiske, kliniske, endoskopiske, histologiske og radiologiske data blive indhentet, herunder med data om sygdomsfænotype, forløb, terapeutiske regimer, indikation for operation, operationstype, operationsresultater og patologirapport fra den resekerede prøve. Hvert besøg vil alle patienter blive undersøgt for højde, vægt, pædiatrisk Crohns sygdoms aktivitetsindeks (PCDAI), læge global vurdering (PGA) samt omfattende laboratorieundersøgelser, herunder fuldstændig blodtælling (CBC), albumin, erytrocytsedimentationshastighed (ESR) og C-reaktivt protein-CRP (CRP vil blive målt og registreret i mg/dL). Fækal prøve for fækal calprotectin vil også blive opnået. Ved tilmelding vil der blive udtaget 1 års og sidste besøgs fækalprøve til mikrobiomanalyse.

Aktuel behandling og eventuel behandlingsændring siden forrige besøg vil blive registreret i sagsfremstillingsskemaet. Tilbagefald skal til enhver tid noteres sammen med PGA og PCDAI ved tilbagefald.

Fækalt calprotectin Ved hvert besøg vil der blive indsamlet en enkelt afføringsprøve fra hver patient. En til 5 g afføring vil blive opbevaret ved -20 grader Celsius. Kvantitativ måling af calprotectin vil blive udført ved hjælp af PhilCal Test (Calpro, Oslo, Norge) i slutningen af ​​undersøgelsesperioden på et centralt laboratorium.

Fækale prøver til mikrobiom Prøver vil blive opbevaret ved -20ºc og derefter transporteret frosne til laboratoriet, hvor de blev opbevaret ved -80ºc. Prøver vil blive sendt til et centralt laboratorium ved afslutningen af ​​undersøgelsen (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel). DNA vil blive ekstraheret fra 200 mg afføringsprøver ved hjælp af Norgen Stool DNA-ekstraktionssæt (Norgen Biotek) i henhold til producentens anvisninger. Det ekstraherede DNA vil blive evalueret ved agarosegelelektroforese (1% w/v) og kvantificeret spektrofotometrisk. Biblioteker vil blive forberedt, og metagenomisk sekvensering af parret haglgevær vil blive udført på Illumina MiSeq-platformen i henhold til producentens specifikationer.

Anonymisering og kodning Kodning vil blive udført af den lokale principinvestigator (PI) ved tilmelding i henhold til stednummer og patientnummer. CRF'er vil ikke bære patientoplysninger bortset fra koden givet af den behandlende læge. Patientoplysninger kan kun identificeres og matches med patientens kode af den lokale PI og med det formål at udfylde manglende data. Fækale Calprotectin-rør vil kun blive forskudt ved hjælp af patientkoder uden identificerede detaljer.

Matchende:

Patienterne vil blive matchet mellem armene ved hjælp af case-control analyse i henhold til baseline karakteristika: Alder, køn, indikation for operation, type operation, PCDAI efter operation, perianal sygdom, sygdomsplacering/-adfærd, resterende sygdom.

Dataanalyse:

Data vil blive analyseret ved hjælp af SPSS (version 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Kontinuerlige variable vil blive evalueret for normalfordeling ved hjælp af histogram, Q-Q-plot og Kolmogorov-Smirnov-test og rapporteret som median (interkvartilområde, IQR) for ikke-normalfordelte variable eller middelværdi (standardafvigelse, SD) for normalfordelte variable. Kategoriske variable vil blive rapporteret som hyppighed og procentdel. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af uafhængig simpel T-test eller Mann-Whitney, mens kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af chi-square test eller fisher-exact test. Korrelation mellem kontinuerte variable vil blive evalueret ved hjælp af Spearman rho korrelationskoefficient.

Patienter med anti-TNF alfa-profylakse vil blive matchet med patienter med thiopurinprofylakse i forholdet 1:1 (matchet tilfælde-kontrol). Patienterne vil blive matchet som beskrevet tidligere. Kontinuerlige variabler vil blive sammenlignet mellem matchede patienter ved hjælp af parret prøve T-test eller Wilcoxon test, mens kategoriske variabler vil blive sammenlignet ved hjælp af McNemar test. P-værdier <0,05 vil blive betragtet som signifikante.

Prøvestørrelse:

For at påvise, at 20% forskel i endoskopisk gentagelsesrate mellem grupper er signifikant, bliver vi nødt til at studere 42 børn i hver gruppe for at kunne afvise nulhypotesen om, at fejlraterne mellem grupperne er lig med sandsynlighed (power) på 80 % og en type I fejlsandsynlighed på 0,05.

For at tillade redundans for ikke-matchede patienter, forventes 50 % ikke-matchende rate, hvilket kræver 100 patienter.

Sikkerhed:

Undersøgelsen involverer ikke intervention. Enhver beslutning vedrørende påbegyndelse af profylakse eller behandlingsændring under opfølgning er udelukkende efter den behandlende læges skøn og ikke styret af undersøgelsen. Klinisk vurdering er en del af den rutinemæssige opfølgning af IBD-patienter. Blodprøver tages som standard i løbet af undersøgelsen uden behov for ekstra blodprøver. Koloskopi 6-9 måneder efter ileocekal resektion anses for standardbehandling og anbefales stærkt af samfundsmæssige retningslinjer, og er derfor ikke styret af undersøgelsen, men af ​​accepterede kliniske retningslinjer. Ikke desto mindre vil en patient, der nægter koloskopisk evaluering som klinisk indiceret, forblive i undersøgelsen til vurdering af klinisk recidiv.