Posztoperatív Crohn-betegség kimenetele gyermekeknél (POPCORN)

Bevezetés A komplikált vagy kezelésre refrakter Crohn-betegség (CD) műtéti bélreszekciója nem ritka. Az ileocecalis reszekció a leggyakoribb sebészeti beavatkozás, amelyet gyermekkorban kezdődő CD-ben alkalmaznak, különösen a korlátozott ileocecalis betegségben szenvedőknél. Csak kevés adat áll rendelkezésre a bélreszekciót követő betegek hosszú távú kimeneteléről gyermekkori CD-ben. Ezek a vizsgálatok kimutatták, hogy ebben a populációban magas a betegség kiújulásának és a további sebészeti beavatkozásoknak a kockázata. Ezért, mivel a műtét utáni gyermekbetegek definíció szerint nagy kockázatú betegek, általában profilaktikus stratégiára van szükség. A műtét utáni kiújulás leggyakoribb profilaktikus gyógyszerei a tiopurinok és az anti-TNF alfa szerek. A posztoperatív profilaxist értékelő felnőtt randomizált kontrollvizsgálatok, például a PREVENT vizsgálat és a POCER vizsgálat hasonló rövid távú klinikai kiújulási arányt (1 év) mutattak ki, amikor az infliximabot placebóval (PREVENT) vagy az adalimumabot a tiopurinokkal (POCER) hasonlították össze. Az endoszkópos kiújulási arány azonban kedvezett a tumor nekrózis faktor (TNF) profilaxisának. A fenotípusos jellemzők és a reszekció utáni reziduális betegségek mellett vannak adatok, amelyek alátámasztják a széklet kalprotektinjét, mint a betegség kiújulásának erős előrejelzőjét. Mind a felnőtt-, mind a gyermekgyógyászati ​​irányelvek azt javasolják, hogy a sebészeti reszekciót követően 6-9 hónappal végezzenek ellenőrző kolonoszkópiát annak érdekében, hogy az endoszkópos aktivitást Rutgeerts-pontszám alapján értékeljék, és a terápiás sémákat a leleteknek megfelelően módosítsák. Jelenleg nem állnak rendelkezésre olyan prospektív vagy összehasonlító tanulmányok, amelyek értékelnék a profilaktikus posztoperatív terápiák hatását gyermekeknél. Ezért a kutatók célja a posztoperatív profilaxis hatásának felmérése az endoszkópos és klinikai recidívára gyakorolt ​​CD-s gyermekeknél, ileo-cecalis reszekciót követően, prospektív megfigyelési illesztett kontrolltervezés segítségével.

Hipotézis:

Az anti-TNF profilaxissal kezelt posztoperatív gyermekgyógyászati ​​betegeknél alacsonyabb az endoszkópos kiújulási arány 1 év múlva, és alacsonyabb a klinikai recidíva aránya 2 év múlva, mint a tiopurinokkal kezelt betegeknél.

Célok:

Elsődleges cél: A profilaktikus terápia hatásának értékelése a klinikai és endoszkópos betegség kiújulására CD-s gyermekeknél ileo-cecal reszekciót követően.

Másodlagos célkitűzés: A profilaktikus terápia biokémiai és antropometriai mérésekre gyakorolt ​​hatásának értékelése.

Mód:

Dizájnt tanulni:

Általános kialakítás:

Ez egy többközpontú, prospektív, megfigyeléses vizsgálat eset-kontroll egyeztetéssel. A tiopurin- vagy anti-TNF-alfa-profilaxisban részesülő betegeket (beleértve azokat a betegeket is, akik korábban tiopurinokat és posztoperatív profilaxisként TNF-alfa-ellenes kezelést kaptak) az ileo-cecal reszekciót követő 0-3. A profilaktikus kezelésről a kezelőorvos döntése alapján dönt, nem a vizsgálat részeként. A gyógyszeres kezelési rendet és az adagolást a kezelőorvos határozza meg az ellátás standardjának megfelelően, és nem a vizsgálat részeként. A betegeket az első szűrővizsgálat alkalmával beíratják. A beiratkozás során mindkét szülő beleegyezése szükséges. A 14 éves vagy annál idősebb betegek tájékozott hozzájárulását biztosítják. A jelenlegi ajánlott ápolási standard szerint a betegeket a műtét után 6-9 hónappal kolonoszkópos vizsgálatnak vetik alá. Az eredményeket a Rutgeerts-pontszám szerint dokumentálják. A vizsgálat során klinikai okokból végzett minden egyéb endoszkópos vagy keresztmetszeti képalkotást megfelelően dokumentálni kell.

1. csoport: Posztoperatív profilaxis céljából tiopurinokkal kezelt betegek. 2. csoport: A posztoperatív profilaxis céljából anti-TNF alfa monoterápiával kezelt betegek.

Tanulmányi látogatások A tervezett vizitekre a szűrés/beiratkozáskor (0-3 hónappal az ileo-cecal reszekciót követően) és 6 hónapos, 9 hónapos, 12 hónapos, 18 hónapos és 24 hónapos korban kerül sor.

A beiratkozáskor demográfiai, klinikai, endoszkópos, szövettani és radiológiai adatokat kérnek le, beleértve a betegség fenotípusára, lefolyására, terápiás sémákra, a műtét indikációjára, a műtét típusára, a műtéti eredményekre és a patológiai jelentésre vonatkozó adatokat a reszekált mintából. Minden vizit alkalmával minden beteget megvizsgálnak magasságra, testsúlyra, gyermekkori Crohn-betegség aktivitási indexére (PCDAI), orvosi globális felmérésre (PGA), valamint átfogó laboratóriumi vizsgálatokra, beleértve a teljes vérképet (CBC), az albumint, az eritrocita ülepedési rátát (ESR) és C-reaktív protein-CRP (a CRP mérése és regisztrálása mg/dl-ben történik). A széklet kalprotektin ürülékmintáját is veszik. A beiratkozáskor 1 éves és utolsó látogatáskor székletmintát vesznek a mikrobiomelemzés céljából.

Az aktuális kezelést és az előző látogatás óta bekövetkezett kezelési változásokat az esetjelentési űrlap rögzíti. A visszaesést bármikor meg kell jegyezni, a PGA-val és a PCDAI-val együtt.

Széklet kalprotektin Minden egyes látogatás alkalmával minden betegtől egyetlen székletmintát vesznek. 1-5 g széklet -20 Celsius fokon tárolandó. A kalprotektin mennyiségi mérését a PhilCal Test (Calpro, Oslo, Norvégia) segítségével végezzük a vizsgálati időszak végén egy központi laboratóriumban.

Székletminták a mikrobiomhoz A mintákat -20°C-on tárolják, majd fagyasztva szállítják a laboratóriumba, ahol -80°C-on tárolták. A vizsgálat végén a mintákat egy központi laboratóriumba küldik (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Izrael). A DNS-t 200 mg székletmintából vonják ki a Norgen Stool DNS extrakciós készlettel (Norgen Biotek) a gyártó utasításai szerint. Az extrahált DNS-t agaróz gélelektroforézissel (1 tömeg/térfogat%) értékeljük, és spektrofotometriásan határozzuk meg. A könyvtárakat előkészítik, és a páros végű shotgun metagenomikus szekvenálást az Illumina MiSeq platformon hajtják végre a gyártó specifikációi szerint.

Anonimizálás és kódolás A kódolást a helyi alapvizsgáló (PI) végzi a beiratkozáskor a helyszín és a betegszám alapján. A CRF-ek nem tartalmazzák a betegek adatait a kezelőorvos által megadott kódon kívül. A betegek adatait csak a helyi PI tudja azonosítani és a páciens kódjához illeszteni, és a hiányzó adatok pótlása céljából. A széklet Calprotectin csöveket csak a betegek kódja alapján, azonosított részletek nélkül mozgatják.

Egyezés:

A betegeket eset-kontroll analízissel a kiindulási jellemzők szerint egyeztetik a karok között: életkor, nem, műtéti indikáció, műtét típusa, műtét utáni PCDAI, perianális betegség, betegség helye/viselkedése, maradék betegség.

Adatelemzés:

Az adatok elemzése SPSS segítségével történik (25.0-s verzió, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). A folytonos változókat a normál eloszlásra hisztogram, Q-Q diagram és Kolmogorov-Smirnov teszt segítségével értékeljük, és a nem normális eloszlású változók esetén mediánként (interkvartilis tartomány, IQR), normál eloszlású változók esetén pedig átlagként (szórás, SD) jelentik. A kategorikus változók gyakorisága és százaléka lesz jelentve. A folyamatos változókat független egyszerű T-teszttel vagy Mann-Whitney-vel, míg a kategorikus változókat khi-négyzet teszttel vagy Fisher-exact teszttel hasonlítjuk össze. A folytonos változók közötti korrelációt Spearman rho korrelációs együttható segítségével értékeljük ki.

Az anti-TNF alfa profilaxisban részesülő betegeket 1:1 arányban egyeztetik a tiopurin profilaxisban részesülő betegekkel (egyeztetett eset-kontroll). A betegeket a korábban leírtak szerint egyeztetjük. A folyamatos változókat páros mintás T-teszttel vagy Wilcoxon-teszttel, míg a kategorikus változókat McNemar teszttel hasonlítjuk össze. A <0,05 P-értékek szignifikánsnak minősülnek.

Minta nagysága:

Annak bizonyításához, hogy a csoportok közötti 20%-os eltérés az endoszkópos recidíva arányában szignifikáns, minden csoportban 42 gyermeket kell megvizsgálnunk, hogy el tudjuk utasítani azt a nullhipotézist, miszerint a csoportok közötti kudarcok aránya egyenlő 80-as valószínűséggel (hatékonysággal). % és I. típusú hiba valószínűsége 0,05.

A nem egyező betegek redundanciájának lehetővé tétele érdekében 50%-os nem illeszkedési arány várható, így 100 betegre van szükség.

Biztonság:

A vizsgálat nem jár beavatkozással. A profilaxis megkezdésével vagy a kezelés megváltoztatásával kapcsolatos döntés a követés során a kezelőorvos kizárólagos belátása szerint történik, és nem a vizsgálat irányítja. A klinikai értékelés az IBD-betegek rutinszerű nyomon követésének része. A vizsgálat során szokásos ellátásként vérmintákat vesznek, és nincs szükség további vérmintára. A vastagbéltükrözés az ileo-cecalis reszekciót követő 6-9. hónapban standard ellátásnak minősül, és a társadalmi irányelvek erősen ajánlottak, ezért azt nem a tanulmány, hanem az elfogadott klinikai irányelvek irányítják. Mindazonáltal az a beteg, aki a klinikailag indokoltnak megfelelően megtagadja a kolonoszkópos vizsgálatot, a klinikai kiújulás értékelése céljából a vizsgálatban marad.