Leikkauksen jälkeiset Crohnin taudin tulokset lapsilla (POPCORN)

Johdanto Komplisoituneen tai hoitoon vaikean Crohnin taudin (CD) kirurginen suolen resektio ei ole harvinaista. Ileocecal-resektio on yleisin kirurginen toimenpide, jota käytetään lasten CD:ssä, erityisesti niillä, joilla on rajoitettu ileocekaalinen sairaus. Vain niukasti tietoa on saatavilla potilaiden pitkän aikavälin tuloksista suolen resektion jälkeen lasten CD:ssä. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, että riski taudin uusiutumisesta ja lisäkirurgisista toimenpiteistä on suuri tässä populaatiossa. Siksi, koska leikkauksen jälkeiset lapsipotilaat ovat määritelmän mukaan suuren riskin potilaita, ennaltaehkäisystrategia tarvitaan yleensä. Leikkauksen jälkeisen uusiutumisen yleisimmät profylaktiset lääkkeet ovat tiopuriinit ja anti-TNF-alfa-aineet. Aikuisten satunnaistetut kontrollitutkimukset, joissa arvioitiin leikkauksen jälkeistä ennaltaehkäisyä, kuten PREVENT-tutkimus ja POCER-tutkimus, ovat osoittaneet samankaltaisen lyhytaikaisen kliinisen uusiutumisasteen (1 vuosi), kun verrattiin infliksimabia lumelääkkeeseen (PREVENT) tai adalimumabia tiopuriineihin (POCER). Endoskooppiset uusiutumisluvut suosivat kuitenkin tuumorinekroositekijän (TNF) estolääkitystä. Fenotyyppisen ominaisuuden ja resektion jälkeisen taudin jäännössairauden lisäksi on olemassa tietoja, jotka tukevat ulosteen kalprotektiiniä vahvana sairauden uusiutumisen ennustajana. Sekä aikuisten että lasten ohjeissa suositellaan seurantakolonoskopiaa 6–9 kuukauden kuluttua kirurgisesta resektiosta endoskooppisen aktiivisuuden arvioimiseksi Rutgeerts-pisteiden perusteella ja hoito-ohjelmien mukauttamiseksi löydösten mukaan. Tällä hetkellä ei ole olemassa prospektiivisia tai vertailevia tutkimuksia, joissa arvioitaisiin ennaltaehkäisevän postoperatiivisen hoidon vaikutuksia lapsilla. Siksi tutkijoiden tavoitteena on arvioida leikkauksen jälkeisen ennaltaehkäisyn vaikutusta endoskooppiseen ja kliiniseen uusiutumiseen CD:tä sairastavilla lapsilla ileo-umpisuolen resektion jälkeen käyttämällä prospektiivista havainnointiin sopivaa kontrollimallia.

Hypoteesi:

Leikkauksen jälkeen anti-TNF-profylaksilla hoidetuilla lapsipotilailla on pienempi endoskooppinen uusiutumisaste 1 vuoden kuluttua ja pienempi kliininen uusiutumisaste 2 vuoden kuluttua verrattuna tiopuriinihoitoa saaneisiin potilaisiin.

Tavoitteet:

Ensisijainen tavoite: Arvioida profylaktisen hoidon vaikutusta kliiniseen ja endoskooppiseen sairauden uusiutumiseen CD-potilailla ileo-umpisuolen resektion jälkeen.

Toissijainen tavoite: Arvioida profylaktisen hoidon vaikutusta biokemiallisiin ja antropometrisiin mittauksiin.

Menetelmät:

Opintojen suunnittelu:

Yleinen suunnittelu:

Tämä on monikeskus-, prospektiivinen, havainnollinen tutkimus, jossa tapaus-verrokki-sovitus. Potilaat, joilla on joko tiopuriineja tai anti-TNF-alfa-profylaksia (mukaan lukien potilaat, jotka ovat saaneet aiempaa tiopuriinia ja anti-TNF-alfa-hoitoa leikkauksen jälkeisenä ennaltaehkäisynä) otetaan mukaan 0-3 kuukauden kuluttua ileo-umpisuolen resektiosta. Ennaltaehkäisevä hoito päätetään hoitavan lääkärin harkinnan mukaan, ei osana tutkimusta. Lääkitysohjelman ja annoksen määrää hoitava lääkäri hoitostandardien mukaisesti, eikä osana tutkimusta. Potilaat otetaan mukaan ensimmäisellä seulontakäynnillä. Ilmoittautumisen yhteydessä vaaditaan molempien vanhempien tietoinen suostumus. Tietoinen suostumus tarjotaan 14-vuotiaille ja sitä vanhemmille potilaille. Nykyisen suositellun hoitostandardin mukaan potilaille tehdään kolonoskopiaarviointi 6-9 kuukautta leikkauksen jälkeen. Tulokset dokumentoidaan Rutgeerts-pisteiden mukaan. Kaikki muut kliinisistä syistä tutkimuksen aikana tehdyt endoskooppiset tai poikkileikkauskuvaukset dokumentoidaan asianmukaisesti.

Ryhmä 1: Potilaat, joita hoidettiin tiopuriineilla leikkauksen jälkeiseen ennaltaehkäisyyn. Ryhmä 2: Potilaat, joita hoidettiin anti-TNF-alfa-monoterapialla leikkauksen jälkeisen profylaksen vuoksi.

Tutkimuskäynnit Suunnitellut käynnit suoritetaan seulonnan/ilmoittautumisen yhteydessä (0-3 kuukautta ileo-umpisuolen resektion jälkeen) ja 6 kuukauden, 9 kuukauden, 12 kuukauden, 18 kuukauden ja 24 kuukauden kuluttua.

Ilmoittautumisen yhteydessä haetaan demografisia, kliinisiä, endoskooppisia, histologisia ja radiologisia tietoja, mukaan lukien tiedot sairauden fenotyypistä, etenemisestä, hoito-ohjelmista, leikkauksen indikaatiosta, leikkauksen tyypistä, kirurgisista tuloksista ja patologiaraportista leikatusta näytteestä. Jokaisella käynnillä kaikilta potilailta tutkitaan pituus, paino, lasten Crohnin taudin aktiivisuusindeksi (PCDAI), lääkärin kokonaisarvio (PGA) sekä kattavat laboratoriotutkimukset, mukaan lukien täydellinen verenkuva (CBC), albumiini, punasolujen sedimentaationopeus (ESR) ja C-reaktiivinen proteiini-CRP (CRP mitataan ja rekisteröidään mg/dl). Myös ulostenäyte ulosteen kalprotektiinille otetaan. Ilmoittautumisen yhteydessä otetaan 1 vuoden ja viimeisen käynnin ulostenäyte mikrobiomianalyysiä varten.

Nykyinen hoito ja mahdolliset hoitomuutokset edellisen käynnin jälkeen kirjataan tapausraporttilomakkeeseen. Relapsi milloin tahansa tulee huomioida yhdessä PGA:n ja PCDAI:n kanssa uusiutumisen yhteydessä.

Ulosteen kalprotektiini Jokaisella käynnillä jokaiselta potilaalta otetaan yksi ulostenäyte. Yksi - 5 g ulostetta säilytetään -20 asteessa. Kalprotektiinin kvantitatiivinen mittaus suoritetaan PhilCal Testillä (Calpro, Oslo, Norja) tutkimusjakson lopussa keskuslaboratoriossa.

Ulostenäytteet mikrobiomia varten Näytteet säilytetään -20 ºC:ssa ja kuljetetaan sitten pakastettuina laboratorioon, jossa ne säilytettiin -80 ºC:ssa. Näytteet lähetetään keskuslaboratorioon tutkimuksen lopussa (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel). DNA uutetaan 200 mg:sta ulostenäytteistä Norgen Stool DNA:n uuttosarjalla (Norgen Biotek) valmistajan ohjeiden mukaisesti. Uutettu DNA arvioidaan agaroosigeelielektroforeesilla (1 % w/v) ja kvantifioidaan spektrofotometrisesti. Kirjastot valmistetaan ja haulikkoparin metagenominen sekvensointi suoritetaan Illumina MiSeq -alustalla valmistajan ohjeiden mukaisesti.

Anonymisointi ja koodaus Paikallinen päätutkija (PI) suorittaa koodauksen ilmoittautumisen yhteydessä paikan numeron ja potilasnumeron mukaan. CRF:t eivät sisällä potilaiden tietoja, lukuun ottamatta hoitavan lääkärin antamaa koodia. Potilastiedot voidaan tunnistaa ja sovittaa potilaan koodiin vain paikallisen PI:n avulla ja puuttuvien tietojen täyttämistä varten. Ulosteen kalprotektiiniputkia siirretään käyttämällä vain potilaiden koodeja ilman tunnistettuja tietoja.

Vastaavuus:

Potilaat vertaillaan eri haarojen välillä käyttämällä tapauskontrollianalyysiä lähtötilanteen ominaisuuksien mukaan: ikä, sukupuoli, leikkauksen indikaatio, leikkauksen tyyppi, PCDAI leikkauksen jälkeen, perianaalinen sairaus, taudin sijainti/käyttäytyminen, jäännössairaus.

Tietojen analysointi:

Tiedot analysoidaan käyttämällä SPSS:ää (versio 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Jatkuvien muuttujien normaalijakauma arvioidaan histogrammin, Q-Q-kaavioiden ja Kolmogorov-Smirnov-testin avulla ja raportoidaan mediaanina (neljännesten välinen alue, IQR) ei-normaalijakautuneiden muuttujien osalta tai keskiarvona (keskihajonta, SD) normaalijakautuneiden muuttujien osalta. Kategoriset muuttujat raportoidaan frekvenssinä ja prosentteina. Jatkuvia muuttujia verrataan käyttämällä riippumatonta yksinkertaista T-testiä tai Mann-Whitneyä, kun taas kategorisia muuttujia verrataan khin neliötestillä tai Fisher-exact-testillä. Jatkuvien muuttujien välinen korrelaatio arvioidaan käyttämällä Spearmanin rho-korrelaatiokerrointa.

Potilaat, joilla on anti-TNF-alfa-profylaksia, yhdistetään potilaisiin, joilla on tiopuriinien estosuhde 1:1 (sovitettu tapaus-verrokki). Potilaat sovitetaan edellä kuvatulla tavalla. Jatkuvia muuttujia verrataan yhteensopivien potilaiden välillä käyttämällä parinäytteen T-testiä tai Wilcoxon-testiä, kun taas kategorisia muuttujia verrataan McNemar-testillä. P-arvoja <0,05 pidetään merkittävinä.

Otoskoko:

Osoittaaksemme, että 20 % ero endoskooppisessa uusiutumistiheydessä on merkittävä ryhmien välillä, meidän on tutkittava 42 lasta kussakin ryhmässä, jotta voimme hylätä nollahypoteesin, jonka mukaan epäonnistumistiheydet ryhmien välillä ovat yhtä suuret todennäköisyydellä (teholla) 80 % ja tyypin I virhetodennäköisyys on 0,05.

Jotta yhteensopimattomien potilaiden redundanssi voidaan sallia, 50 %:n ei-vastaavuusprosentin odotetaan olevan 100 potilasta.

Turvallisuus:

Tutkimus ei sisällä interventiota. Ennaltaehkäisyn aloittamista tai hoidon muuttamista koskevat päätökset seurannan aikana ovat yksinomaan hoitavan lääkärin harkinnan mukaan, eivätkä tutkimuksen ohjaamia. Kliininen arviointi on osa IBD-potilaiden rutiininomaista seurantaa. Verinäytteitä otetaan normaalina hoidon aikana tutkimuksen aikana ilman ylimääräisiä verinäytteitä. Kolonoskopiaa 6-9 kuukauden kuluttua ileo-umpisuolen resektiosta pidetään tavanomaisena hoidona ja yhteiskunnallisten ohjeiden mukaan sitä suositellaan, joten sitä ei ohjaa tutkimus vaan hyväksytyt kliiniset ohjeet. Siitä huolimatta potilas, joka kieltäytyy kliinisesti aiheellisesta kolonoskopiasta, jää tutkimukseen kliinisen uusiutumisen arvioimiseksi.