어린이의 수술 후 크론병 결과 (POPCORN)

서론 복잡하거나 치료 불응성 크론병(CD)의 외과적 장 절제술은 드문 일이 아닙니다. 회맹 절제술은 특히 제한된 회맹장 질환을 가진 소아 발병 CD에서 활용되는 가장 빈번한 외과적 개입입니다. 소아 발병 CD에서 장 절제술 후 환자의 장기 결과에 대한 데이터는 거의 없습니다. 이러한 연구는 이 집단에서 질병 재발 및 추가적인 외과 개입의 위험이 높다는 것을 입증했습니다. 따라서 소아 수술 후 환자는 정의상 고위험 환자이므로 예방 전략이 일반적으로 필요합니다. 수술 후 재발에 대한 가장 일반적인 예방 약물은 티오퓨린 및 항-TNF 알파 제제입니다. PREVENT 연구 및 POCER 연구와 같은 수술 후 예방을 평가하는 성인 무작위 대조 시험에서 인플릭시맙을 위약(PREVENT) 또는 아달리무맙과 티오퓨린(POCER)과 비교할 때 유사한 단기 임상 재발률(1년)이 입증되었습니다. 그러나 내시경적 재발률은 항종양괴사인자(TNF) 예방에 유리했습니다. 표현형 특성 및 절제 후 잔여 질병과는 별도로 분변 칼프로텍틴을 질병 재발의 강력한 예측 인자로 뒷받침하는 데이터가 있습니다. 성인 및 소아과 가이드라인 모두 Rutgeerts 점수로 내시경 활동을 평가하고 결과에 따라 치료 요법을 조정하기 위해 외과적 절제 후 6-9개월에 추적 대장내시경을 수행할 것을 권장합니다. 현재 어린이의 예방적 수술 후 요법의 효과를 평가하는 전향적 또는 비교 연구는 없습니다. 따라서 연구자의 목표는 전향적 관찰 일치 대조군 설계를 사용하여 회장-맹장 절제술 후 CD를 가진 소아의 내시경 및 임상 재발에 대한 수술 후 예방의 영향을 평가하는 것입니다.

가설:

항-TNF 예방요법으로 치료받은 수술 후 소아 환자는 티오퓨린 치료 환자에 비해 1년에서 더 낮은 내시경 재발률과 2년에서 더 낮은 임상적 재발률을 보일 것입니다.

목표:

1차 목적: 회장-맹장 절제술 후 CD를 가진 소아의 임상 및 내시경적 질병 재발에 대한 예방 요법의 효과를 평가합니다.

2차 목표: 생화학적 및 인체 측정 측정에 대한 예방 요법의 효과를 평가합니다.

행동 양식:

연구 설계:

일반 디자인:

이것은 환자-대조군 매칭을 통한 다기관 전향적 관찰 연구입니다. 티오퓨린 또는 항-TNF 알파 예방이 있는 환자(이전 티오푸린 및 수술 후 예방을 위한 항-TNF 알파 치료를 유지하는 환자 포함)는 회장-맹장 절제 후 0-3개월에 등록됩니다. 예방적 치료는 연구의 일부가 아니라 치료하는 의사의 재량에 따라 결정됩니다. 약물 요법 및 투여량은 치료의 표준에 따라 치료 의사에 의해 설정되며 연구의 일부가 아닙니다. 환자는 첫 번째 스크리닝 방문 시 등록됩니다. 등록하는 동안 두 부모의 사전 동의서에 서명해야 합니다. 정보에 입각한 동의는 14세 이상의 환자에게 제공됩니다. 현재 권장되는 치료 표준에 따르면 환자는 수술 후 6-9개월에 결장경 검사를 받게 됩니다. 결과는 Rutgeerts 점수에 따라 문서화됩니다. 임상적 이유로 연구 중에 수행된 다른 모든 내시경 또는 단면 영상은 적절하게 문서화됩니다.

그룹 1: 수술 후 예방을 위해 티오퓨린으로 치료받은 환자. 그룹 2: 수술 후 예방을 위해 항-TNF 알파 단일 요법으로 치료받은 환자.

연구 방문 예정된 방문은 스크리닝/등록(회장 절제 후 0-3개월) 및 6개월, 9개월, 12개월, 18개월 및 24개월에 수행될 것입니다.

등록 시, 질병 표현형, 과정, 치료 요법, 수술 적응증, 수술 유형, 수술 결과 및 절제된 표본의 병리 보고서에 대한 데이터를 포함하여 인구 통계학적, 임상적, 내시경적, 조직학적 및 방사선학적 데이터가 검색됩니다. 방문할 때마다 모든 환자는 신장, 체중, 소아 크론병 활성 지수(PCDAI), 의사 종합 평가(PGA) 및 전체 혈구 수(CBC), 알부민, 적혈구 침강 속도(ESR) 및 C 반응성 단백질 - CRP(CRP는 mg/dL로 측정 및 등록됨). 대변 ​​칼프로텍틴에 대한 대변 샘플도 얻을 것입니다. 등록 시 마이크로바이옴 분석을 위한 1년 및 마지막 방문 분변 샘플을 얻을 것입니다.

현재 치료 및 이전 방문 이후 치료 변경 사항은 증례 보고서 양식에 기록됩니다. 재발은 언제든지 PGA 및 재발 시 PCDAI와 함께 기록해야 합니다.

분변 칼프로텍틴 각 방문 시 각 환자로부터 단일 대변 샘플을 수집합니다. 1~5g의 대변은 섭씨 -20도에서 보관됩니다. 칼프로텍틴의 정량적 측정은 연구 기간이 끝날 때 중앙 실험실에서 PhilCal Test(Calpro, Oslo, Norway)를 사용하여 수행됩니다.

마이크로바이옴을 위한 분변 샘플은 -20ºc에 보관된 후 -80ºc에 보관된 실험실로 냉동 운송됩니다. 샘플은 연구가 끝날 때 중앙 실험실(이스라엘 Tel Hashomer에 있는 Sheba Medical Center)로 보내질 것입니다. 제조사의 지시에 따라 Norgen Stool DNA 추출 키트(Norgen Biotek)를 사용하여 대변 샘플 200mg에서 DNA를 추출합니다. 추출된 DNA는 아가로스 겔 전기영동(1% w/v)으로 평가하고 분광광도계로 정량화합니다. 라이브러리가 준비되고 제조업체의 사양에 따라 Illumina MiSeq 플랫폼에서 페어드 엔드 샷건 메타게놈 시퀀싱이 수행됩니다.

익명화 및 코딩 코딩은 사이트 번호 및 환자 번호에 따라 등록 시 현지 주임 조사관(PI)이 수행합니다. CRF는 치료 의사가 제공한 코드와 별도로 환자 세부 정보를 전달하지 않습니다. 누락된 데이터를 채우기 위한 목적으로 로컬 PI에 의해서만 환자 세부 정보를 식별하고 환자의 코드와 일치시킬 수 있습니다. 분변 칼프로텍틴 튜브는 식별된 세부 정보 없이 환자의 코드만 사용하여 이동됩니다.

어울리는:

연령, 성별, 수술 적응증, 수술 유형, 수술 후 PCDAI, 항문 주위 질환, 질환 위치/행동, 잔류 질환과 같은 기준 특성에 따라 환자-대조군 분석을 사용하여 환자를 팔 사이에서 일치시킬 것입니다.

데이터 분석:

데이터는 SPSS(버전 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA)를 사용하여 분석됩니다. 히스토그램, Q-Q 플롯 및 Kolmogorov-Smirnov 테스트를 사용하여 정규 분포에 대해 연속 변수를 평가하고 비정규 분포 변수의 경우 중앙값(사분위수 범위, IQR) 또는 정규 분포 변수의 경우 평균(표준 편차, SD)으로 보고합니다. 범주형 변수는 빈도 및 백분율로 보고됩니다. 연속 변수는 독립적인 단순 T-테스트 또는 Mann-Whitney를 사용하여 비교하고 범주형 변수는 카이 제곱 테스트 또는 피셔 정확 테스트를 사용하여 비교합니다. 연속 변수 간의 상관 관계는 Spearman rho 상관 계수를 사용하여 평가됩니다.

항-TNF 알파 예방 환자는 티오퓨린 예방 환자와 1:1의 비율로 매칭됩니다(대조군 일치). 앞서 설명한 대로 환자가 매칭됩니다. 연속 변수는 쌍표본 T-검정 또는 Wilcoxon 검정을 사용하여 일치하는 환자 간에 비교되며 범주형 변수는 McNemar 검정을 사용하여 비교됩니다. P-값 <0.05는 유의한 것으로 간주됩니다.

표본의 크기:

그룹 간 내시경 재발률의 20% 차이가 유의미하다는 것을 입증하려면 그룹 간 실패율이 80의 확률(검정력)로 같다는 귀무 가설을 기각할 수 있도록 각 그룹에서 42명의 소아를 연구해야 합니다. % 및 0.05의 제1종 오류 확률.

비일치 환자에 대한 중복성을 허용하기 위해 50%의 비일치율이 예상되므로 100명의 환자가 필요합니다.

안전:

이 연구는 개입을 포함하지 않습니다. 후속 조치 중 예방 개시 또는 치료 변경에 관한 모든 결정은 치료 의사의 단독 재량이며 연구에 의해 지시되지 않습니다. 임상 평가는 IBD 환자의 일상적인 추적 관찰의 일부입니다. 혈액 샘플은 추가 혈액 샘플이 필요하지 않은 연구 과정에 따라 치료의 표준으로 채취됩니다. 회장-맹장 절제술 후 6-9개월에 대장내시경 검사는 치료의 표준으로 간주되며 사회 지침에서 적극 권장하므로 연구에서 지시하지 않고 승인된 임상 지침에 따릅니다. 그럼에도 불구하고 임상적으로 지시된 결장경 검사를 거부하는 환자는 임상적 재발 평가를 위한 연구에 남게 됩니다.