Resultado postoperatorio de la enfermedad de Crohn en niños (POPCORN)

Introducción La resección intestinal quirúrgica de la enfermedad de Crohn (EC) complicada o refractaria al tratamiento no es infrecuente. La resección ileocecal es la intervención quirúrgica más frecuente utilizada en la EC de inicio pediátrico, particularmente en aquellos con enfermedad ileocecal limitada. Solo hay datos escasos disponibles sobre el resultado a largo plazo de los pacientes después de la resección intestinal en EC de inicio pediátrico. Estos estudios han demostrado que el riesgo de recurrencia de la enfermedad y de intervención quirúrgica adicional es alto en esta población. Por lo tanto, como los pacientes pediátricos posquirúrgicos son, por definición, pacientes de alto riesgo, generalmente se requiere una estrategia profiláctica. Los medicamentos profilácticos más comunes para la recurrencia posoperatoria son las tiopurinas y los agentes anti-TNF alfa. Los ensayos controlados aleatorios en adultos que evalúan la profilaxis posoperatoria, como el estudio PREVENT y el estudio POCER, han demostrado tasas similares de recurrencia clínica a corto plazo (1 año) al comparar infliximab con placebo (PREVENT) o adalimumab con tiopurinas (POCER). Sin embargo, las tasas de recurrencia endoscópica favorecieron la profilaxis anti-factor de necrosis tumoral (TNF). Además de la característica fenotípica y la enfermedad residual después de la resección, existen datos que respaldan la calprotectina fecal como un fuerte predictor de recurrencia de la enfermedad. Tanto las guías de adultos como las pediátricas recomiendan realizar una colonoscopia de seguimiento 6-9 meses después de la resección quirúrgica para evaluar la actividad endoscópica mediante la puntuación de Rutgeerts y ajustar los regímenes terapéuticos según los hallazgos. Actualmente, no existen estudios prospectivos o comparativos que evalúen el efecto de las terapias posoperatorias profilácticas en niños. Por lo tanto, el objetivo de los investigadores es evaluar el impacto de la profilaxis posoperatoria sobre la recurrencia endoscópica y clínica en niños con EC, después de la resección ileocecal mediante un diseño de control prospectivo observacional emparejado.

Hipótesis:

Los pacientes pediátricos posoperatorios tratados con profilaxis anti-TNF demostrarán tasas de recurrencia endoscópica más bajas a 1 año y tasas de recurrencia clínica más bajas a 2 años en comparación con los pacientes tratados con tiopurinas.

Objetivos:

Objetivo primario: Evaluar el efecto de la terapia profiláctica sobre la recurrencia clínica y endoscópica de la enfermedad en niños con EC después de la resección ileocecal.

Objetivo secundario: Evaluar el efecto de la terapia profiláctica sobre medidas bioquímicas y antropométricas.

Métodos:

Diseño del estudio:

Diseño general:

Se trata de un estudio observacional prospectivo multicéntrico con emparejamiento de casos y controles. Los pacientes con profilaxis con tiopurinas o anti-TNF alfa (incluidos los pacientes que mantienen un tratamiento previo con tiopurinas y anti-TNF alfa para la profilaxis posoperatoria) se inscribirán de 0 a 3 meses después de la resección ileocecal. El tratamiento profiláctico se decidirá a criterio del médico tratante y no como parte del estudio. El médico tratante establecerá el régimen de medicación y la dosis de acuerdo con el estándar de atención y, además, no como parte del estudio. Los pacientes serán inscritos en la primera visita de selección. Se requiere el consentimiento informado firmado por ambos padres durante la inscripción. Se ofrecerá asentimiento informado para pacientes mayores de 14 años. De acuerdo con el estándar de atención actual recomendado, los pacientes se someterán a una evaluación colonoscópica de 6 a 9 meses después de la cirugía. Los resultados se documentarán de acuerdo con la puntuación de Rutgeerts. Cualquier otra imagen endoscópica o transversal realizada durante el estudio por razones clínicas se documentará en forma adecuada.

Grupo 1: Pacientes tratados con tiopurinas para profilaxis postoperatoria. Grupo 2: Pacientes tratados con monoterapia anti-TNF alfa para profilaxis postoperatoria.

Visitas del estudio Las visitas programadas se realizarán en la selección/inscripción (0-3 meses después de la resección ileocecal) ya los 6, 9, 12, 18 y 24 meses.

En el momento de la inscripción, se recuperarán los datos demográficos, clínicos, endoscópicos, histológicos y radiológicos, incluidos los datos sobre el fenotipo de la enfermedad, el curso, los regímenes terapéuticos, la indicación de la cirugía, el tipo de cirugía, los resultados quirúrgicos y el informe patológico del espécimen resecado. En cada visita, todos los pacientes serán examinados para determinar la altura, el peso, el índice de actividad de la enfermedad de Crohn pediátrica (PCDAI), la evaluación global del médico (PGA), así como exámenes de laboratorio completos que incluyen hemograma completo (CBC), albúmina, tasa de sedimentación de eritrocitos (ESR) y Proteína C reactiva- PCR (la PCR se medirá y registrará en mg/dL). También se obtendrá una muestra fecal para calprotectina fecal. En la inscripción, se obtendrá una muestra fecal de 1 año y última visita para análisis de microbioma.

El tratamiento actual y cualquier cambio de tratamiento desde la visita anterior se registrarán en el formulario de informe de caso. La recaída en cualquier momento debe anotarse junto con PGA y PCDAI en la recaída.

Calprotectina fecal En cada visita se recogerá una única muestra de heces de cada paciente. De uno a 5 g de heces se almacenarán a -20 grados centígrados. La medición cuantitativa de la calprotectina se realizará mediante la prueba PhilCal (Calpro, Oslo, Noruega) al final del período de estudio en un laboratorio central.

Muestras fecales para microbioma Las muestras serán almacenadas a -20ºC y luego serán transportadas congeladas al laboratorio donde fueron almacenadas a -80ºC. Las muestras se enviarán a un laboratorio central al final del estudio (Centro Médico Sheba, Tel Hashomer, Israel). El ADN se extraerá de 200 mg de muestras de heces utilizando el kit de extracción de ADN de heces Norgen (Norgen Biotek) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. El ADN extraído será evaluado por electroforesis en gel de agarosa (1% p/v) y cuantificado espectrofotométricamente. Se prepararán bibliotecas y se realizará la secuenciación metagenómica de escopeta de extremos emparejados en la plataforma Illumina MiSeq de acuerdo con las especificaciones del fabricante.

Anonimización y codificación La codificación será realizada por el investigador principal local (PI) en el momento de la inscripción de acuerdo con el número de sitio y el número de paciente. Los CRF no incluirán detalles de los pacientes aparte del código proporcionado por el médico tratante. Los detalles de los pacientes pueden ser identificados y emparejados con el código del paciente solo por el PI local y con el fin de completar los datos faltantes. Los tubos de calprotectina fecal se cambiarán utilizando los códigos de los pacientes únicamente sin detalles identificados.

Pareo:

Los pacientes se emparejarán entre los brazos utilizando un análisis de casos y controles de acuerdo con las características iniciales: edad, sexo, indicación de cirugía, tipo de cirugía, PCDAI después de la cirugía, enfermedad perianal, ubicación/comportamiento de la enfermedad, enfermedad residual.

Análisis de los datos:

Los datos se analizarán con SPSS (versión 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, EE. UU.). Se evaluará la distribución normal de las variables continuas mediante histograma, diagramas Q-Q y prueba de Kolmogorov-Smirnov y se informará como mediana (rango intercuartílico, IQR) para variables que no se distribuyen normalmente o media (desviación estándar, DE) para variables con distribución normal. Las variables categóricas se reportarán como frecuencia y porcentaje. Las variables continuas se compararán mediante la prueba T simple independiente o Mann-Whitney, mientras que las variables categóricas se compararán mediante la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher. La correlación entre variables continuas se evaluará utilizando el coeficiente de correlación rho de Spearman.

Los pacientes con profilaxis anti-TNF alfa se emparejarán con pacientes con profilaxis con tiopurinas en una proporción de 1:1 (casos y controles emparejados). Los pacientes serán emparejados como se describió anteriormente. Las variables continuas se compararán entre pacientes emparejados mediante la prueba T de muestras pareadas o la prueba de Wilcoxon, mientras que las variables categóricas se compararán mediante la prueba de McNemar. Los valores de p <0,05 se considerarán significativos.

Tamaño de la muestra:

Para demostrar que la diferencia del 20 % en la tasa de recurrencia endoscópica entre los grupos es significativa, necesitaremos estudiar 42 niños en cada grupo para poder rechazar la hipótesis nula de que las tasas de fracaso entre los grupos son iguales con una probabilidad (poder) de 80 % y una probabilidad de error tipo I de 0,05.

Para permitir la redundancia de pacientes no coincidentes, se espera una tasa de no coincidencia del 50 %, lo que requiere 100 pacientes.

Seguridad:

El estudio no implica intervención. Cualquier decisión relacionada con el inicio de la profilaxis o el cambio de tratamiento durante el seguimiento queda a criterio exclusivo del médico tratante y no está dirigida por el estudio. La evaluación clínica es parte del seguimiento de rutina de los pacientes con EII. Las muestras de sangre se toman como estándar de atención a lo largo del estudio sin necesidad de muestras de sangre adicionales. La colonoscopia a los 6-9 meses después de la resección ileocecal se considera el estándar de atención y es altamente recomendada por las pautas sociales, por lo tanto, no está dirigida por el estudio sino por las pautas clínicas aceptadas. No obstante, un paciente que rechace la evaluación colonoscópica como está clínicamente indicado permanecerá en el estudio para la evaluación de la recurrencia clínica.