Résultat post-opératoire de la maladie de Crohn chez les enfants (POPCORN)

Introduction La résection chirurgicale intestinale de la maladie de Crohn (MC) compliquée ou réfractaire au traitement n'est pas rare. La résection iléo-colique est l'intervention chirurgicale la plus fréquemment utilisée dans la MC pédiatrique, en particulier chez les personnes atteintes d'une maladie iléo-colique limitée. Seules quelques données sont disponibles sur les résultats à long terme des patients après une résection intestinale dans la MC pédiatrique. Ces études ont démontré que le risque de récidive de la maladie et d'intervention chirurgicale supplémentaire est élevé dans cette population. Par conséquent, comme les patients pédiatriques post-chirurgicaux sont, par définition, des patients à haut risque, une stratégie prophylactique est généralement requise. Les médicaments prophylactiques les plus courants en cas de récidive postopératoire sont les thiopurines et les anti-TNF alpha. Des essais contrôlés randomisés adultes évaluant la prophylaxie postopératoire tels que l'étude PREVENT et l'étude POCER ont démontré des taux de récidive clinique à court terme similaires (1 an) en comparant l'infliximab au placebo (PREVENT) ou l'adalimumab aux thiopurines (POCER). Cependant, les taux de récidive endoscopique favorisaient la prophylaxie par anti-facteur de nécrose tumorale (TNF). Outre les caractéristiques phénotypiques et la maladie résiduelle après résection, il existe des données soutenant la calprotectine fécale en tant que prédicteur puissant de la récidive de la maladie. Les directives adultes et pédiatriques recommandent d'effectuer une coloscopie de suivi 6 à 9 mois après la résection chirurgicale afin d'évaluer l'activité endoscopique par le score de Rutgeerts et d'ajuster les schémas thérapeutiques en fonction des résultats. Actuellement, il n'y a pas d'études prospectives ou comparatives évaluant l'effet des traitements postopératoires prophylactiques chez les enfants. Par conséquent, l'objectif des chercheurs est d'évaluer l'impact de la prophylaxie postopératoire sur la récidive endoscopique et clinique chez les enfants atteints de MC, après une résection iléo-cæcale à l'aide d'un plan de contrôle prospectif observationnel apparié.

Hypothèse:

Les patients pédiatriques post-opératoires traités avec une prophylaxie anti-TNF présenteront des taux de récidive endoscopique inférieurs à 1 an et des taux de récidive clinique inférieurs à 2 ans par rapport aux patients traités par thiopurines.

Objectifs:

Objectif principal : Évaluer l'effet du traitement prophylactique sur la récidive clinique et endoscopique de la maladie chez les enfants atteints de MC après une résection iléo-cæcale.

Objectif secondaire : Évaluer l'effet du traitement prophylactique sur les mesures biochimiques et anthropométriques.

Méthodes :

Étudier le design:

Conception générale :

Il s'agit d'une étude multicentrique, prospective, observationnelle avec appariement cas-témoins. Les patients sous prophylaxie aux thiopurines ou aux anti-TNF alpha (y compris les patients qui maintiennent un traitement antérieur par les thiopurines et les anti-TNF alpha pour la prophylaxie postopératoire) seront recrutés 0 à 3 mois après la résection iléo-cæcale. Le traitement prophylactique sera décidé à la discrétion du médecin traitant et non dans le cadre de l'étude. Le schéma thérapeutique et la posologie des médicaments seront établis par le médecin traitant en fonction de la norme de soins et, encore une fois, non dans le cadre de l'étude. Les patients seront inscrits lors de la première visite de dépistage. Un consentement éclairé signé par les deux parents est requis lors de l'inscription. Un consentement éclairé sera offert aux patients de 14 ans et plus. Selon les normes de soins actuellement recommandées, les patients subiront une évaluation coloscopique 6 à 9 mois après la chirurgie. Les résultats seront documentés selon le score de Rutgeerts. Toute autre imagerie endoscopique ou transversale réalisée au cours de l'étude pour des raisons cliniques sera documentée de manière appropriée.

Groupe 1 : Patients traités par thiopurines en prophylaxie post-opératoire. Groupe 2 : Patients traités par monothérapie anti-TNF alpha en prophylaxie post-opératoire.

Visites d'étude Des visites programmées seront effectuées lors du dépistage/de l'inscription (0-3 mois après la résection iléo-cæcale) et à 6 mois, 9 mois, 12 mois, 18 mois et 24 mois.

Lors de l'inscription, les données démographiques, cliniques, endoscopiques, histologiques et radiologiques seront récupérées, y compris les données sur le phénotype de la maladie, l'évolution, les schémas thérapeutiques, l'indication de la chirurgie, le type de chirurgie, les résultats chirurgicaux et le rapport pathologique de l'échantillon réséqué. Chaque visite, tous les patients seront examinés pour la taille, le poids, l'indice d'activité de la maladie de Crohn pédiatrique (PCDAI), l'évaluation globale du médecin (PGA) ainsi que des examens de laboratoire complets, y compris la numération globulaire complète (CBC), l'albumine, la vitesse de sédimentation des érythrocytes (ESR) et Protéine C-réactive - CRP (la CRP sera mesurée et enregistrée en mg/dL). Un échantillon fécal pour la calprotectine fécale sera également obtenu. Lors de l'inscription, un échantillon fécal d'un an et de la dernière visite pour l'analyse du microbiome sera obtenu.

Le traitement en cours et tout changement de traitement depuis la visite précédente seront enregistrés dans le formulaire de rapport de cas. La rechute à tout moment doit être notée avec PGA et PCDAI à la rechute.

Calprotectine fécale À chaque visite, un seul échantillon de selles sera prélevé sur chaque patient. Un tabouret de 5 g sera stocké à -20 degrés Celsius. La mesure quantitative de la calprotectine sera effectuée à l'aide du test PhilCal (Calpro, Oslo, Norvège) à la fin de la période d'étude dans un laboratoire central.

Échantillons fécaux pour le microbiome Les échantillons seront stockés à -20°c puis seront transportés congelés au laboratoire où ils seront stockés à -80°c. Les échantillons seront envoyés à un laboratoire central à la fin de l'étude (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israël). L'ADN sera extrait de 200 mg d'échantillons de selles à l'aide du kit d'extraction d'ADN de selles Norgen (Norgen Biotek) conformément aux instructions du fabricant. L'ADN extrait sera évalué par électrophorèse sur gel d'agarose (1% p/v) et quantifié par spectrophotométrie. Des bibliothèques seront préparées et un séquençage métagénomique en fusil de chasse apparié sera effectué sur la plateforme Illumina MiSeq selon les spécifications du fabricant.

Anonymisation et codage Le codage sera effectué par l'investigateur principal local (PI) lors de l'inscription en fonction du numéro de site et du numéro de patient. Les CRF ne contiendront pas les détails des patients en dehors du code donné par le médecin traitant. Les détails des patients peuvent être identifiés et associés au code du patient uniquement par le PI local et dans le but de remplir les données manquantes. Les tubes de calprotectine fécale seront déplacés en utilisant uniquement les codes des patients sans détails identifiés.

Correspondant à:

Les patients seront appariés entre les bras à l'aide d'une analyse cas-témoins en fonction des caractéristiques de base : âge, sexe, indication de chirurgie, type de chirurgie, PCDAI après la chirurgie, maladie périanale, localisation/comportement de la maladie, maladie résiduelle.

L'analyse des données:

Les données seront analysées à l'aide de SPSS (version 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Les variables continues seront évaluées pour la distribution normale à l'aide d'un histogramme, de Q-Q Plots et du test de Kolmogorov-Smirnov et rapportées comme médiane (intervalle interquartile, IQR) pour les variables non distribuées normalement ou moyenne (écart type, SD) pour les variables normalement distribuées. Les variables catégorielles seront rapportées sous forme de fréquence et de pourcentage. Les variables continues seront comparées à l'aide du test T simple indépendant ou de Mann-Whitney, tandis que les variables catégorielles seront comparées à l'aide du test du chi carré ou du test exact de Fisher. La corrélation entre les variables continues sera évaluée à l'aide du coefficient de corrélation rho de Spearman.

Les patients sous prophylaxie anti-TNF alpha seront appariés aux patients sous prophylaxie par thiopurines dans un rapport de 1:1 (cas-témoins appariés). Les patients seront appariés comme décrit précédemment. Les variables continues seront comparées entre les patients appariés à l'aide du test T d'échantillon apparié ou du test de Wilcoxon, tandis que les variables catégorielles seront comparées à l'aide du test de McNemar. Les valeurs P <0,05 seront considérées comme significatives.

Taille de l'échantillon:

Afin de démontrer qu'une différence de 20 % dans le taux de récidive endoscopique entre les groupes est significative, nous devrons étudier 42 enfants dans chaque groupe pour pouvoir rejeter l'hypothèse nulle selon laquelle les taux d'échec entre les groupes sont égaux avec une probabilité (puissance) de 80. % et une probabilité d'erreur de type I de 0,05.

Afin de permettre la redondance des patients non appariés, un taux de non-appariement de 50 % est attendu, nécessitant ainsi 100 patients.

Sécurité:

L'étude n'implique pas d'intervention. Toute décision concernant l'initiation de la prophylaxie ou le changement de traitement au cours du suivi est à la seule discrétion du médecin traitant et n'est pas dirigée par l'étude. L'évaluation clinique fait partie du suivi de routine des patients atteints de MII. Des échantillons de sang sont prélevés en tant que norme de soins tout au long de l'étude sans qu'aucun échantillon de sang supplémentaire ne soit nécessaire. La coloscopie à 6-9 mois après la résection iléo-caecale est considérée comme la norme de soins et fortement recommandée par les directives sociétales, elle n'est donc pas dirigée par l'étude mais par les directives cliniques acceptées. Néanmoins, un patient refusant l'évaluation coloscopique comme cliniquement indiqué restera dans l'étude pour l'évaluation de la récidive clinique.