Postoperativer Verlauf von Morbus Crohn bei Kindern (POPCORN)

Einleitung Die chirurgische Darmresektion bei kompliziertem oder behandlungsresistentem Morbus Crohn (CD) ist nicht ungewöhnlich. Die Ileozökalresektion ist der häufigste chirurgische Eingriff, der bei pädiatrischer MC eingesetzt wird, insbesondere bei Patienten mit begrenzter Ileozökalerkrankung. Es liegen nur spärliche Daten zum Langzeitergebnis von Patienten nach Darmresektion bei pädiatrischer MC vor. Diese Studien haben gezeigt, dass das Risiko für ein Wiederauftreten der Krankheit und zusätzliche chirurgische Eingriffe in dieser Population hoch ist. Da pädiatrische postoperative Patienten per Definition Hochrisikopatienten sind, ist daher in der Regel eine prophylaktische Strategie erforderlich. Die häufigsten prophylaktischen Medikamente für postoperative Rezidive sind Thiopurine und Anti-TNF-Alpha-Mittel. Randomisierte Kontrollstudien an Erwachsenen zur Bewertung der postoperativen Prophylaxe wie die PREVENT-Studie und die POCER-Studie haben ähnliche kurzfristige klinische Rezidivraten (1 Jahr) beim Vergleich von Infliximab mit Placebo (PREVENT) oder Adalimumab mit Thiopurinen (POCER) gezeigt. Die endoskopischen Rezidivraten begünstigten jedoch eine Anti-Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Prophylaxe. Abgesehen von phänotypischen Merkmalen und Resterkrankungen nach Resektion gibt es Daten, die fäkales Calprotectin als starken Prädiktor für das Wiederauftreten der Krankheit unterstützen. Sowohl die Leitlinien für Erwachsene als auch für Kinder empfehlen die Durchführung einer Nachsorge-Koloskopie 6-9 Monate nach der chirurgischen Resektion, um die endoskopische Aktivität anhand des Rutgeerts-Scores zu beurteilen und die therapeutischen Behandlungsschemata entsprechend den Befunden anzupassen. Derzeit gibt es keine prospektiven oder vergleichenden Studien, die die Wirkung prophylaktischer postoperativer Therapien bei Kindern beurteilen. Daher ist es das Ziel der Forscher, die Auswirkungen der postoperativen Prophylaxe auf das endoskopische und klinische Rezidiv bei Kindern mit Zöliakie nach einer ileozökalen Resektion unter Verwendung eines prospektiven Beobachtungs-Matching-Control-Designs zu bewerten.

Hypothese:

Postoperative pädiatrische Patienten, die mit einer Anti-TNF-Prophylaxe behandelt werden, zeigen niedrigere endoskopische Rezidivraten nach 1 Jahr und niedrigere klinische Rezidivraten nach 2 Jahren im Vergleich zu mit Thiopurinen behandelten Patienten.

Ziele:

Primäres Ziel: Bewertung der Wirkung einer prophylaktischen Therapie auf das klinische und endoskopische Wiederauftreten der Erkrankung bei Kindern mit Zöliakie nach ileozökaler Resektion.

Sekundäres Ziel: Bewertung der Wirkung einer prophylaktischen Therapie auf biochemische und anthropometrische Maße.

Methoden:

Studiendesign:

Allgemeines Design:

Dies ist eine multizentrische, prospektive Beobachtungsstudie mit Fall-Kontroll-Matching. Patienten mit Thiopurin- oder Anti-TNF-Alpha-Prophylaxe (einschließlich Patienten, die eine vorherige Thiopurin- und Anti-TNF-Alpha-Behandlung zur postoperativen Prophylaxe beibehalten) werden 0-3 Monate nach der Ileozökalresektion aufgenommen. Die Entscheidung über die prophylaktische Behandlung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes und nicht im Rahmen der Studie. Das Medikationsschema und die Dosierung werden vom behandelnden Arzt gemäß dem Behandlungsstandard und wiederum nicht als Teil der Studie festgelegt. Die Patienten werden beim ersten Screening-Besuch aufgenommen. Bei der Anmeldung ist eine Einverständniserklärung beider Elternteile erforderlich. Patienten ab 14 Jahren wird eine informierte Zustimmung angeboten. Gemäß dem derzeit empfohlenen Behandlungsstandard werden die Patienten 6-9 Monate nach der Operation einer koloskopischen Untersuchung unterzogen. Die Ergebnisse werden gemäß dem Rutgeerts-Score dokumentiert. Jede andere endoskopische oder Querschnittsbildgebung, die während der Studie aus klinischen Gründen durchgeführt wird, wird entsprechend dokumentiert.

Gruppe 1: Patienten, die mit Thiopurinen zur postoperativen Prophylaxe behandelt wurden. Gruppe 2: Patienten, die mit Anti-TNF-alpha-Monotherapie zur postoperativen Prophylaxe behandelt wurden.

Studienbesuche Geplante Besuche werden beim Screening/Einschreibung (0-3 Monate nach der Ileozökalresektion) und nach 6 Monaten, 9 Monaten, 12 Monaten, 18 Monaten und 24 Monaten durchgeführt.

Bei der Registrierung werden demografische, klinische, endoskopische, histologische und radiologische Daten abgerufen, einschließlich Daten zu Krankheitsphänotyp, Verlauf, therapeutischen Schemata, Operationsindikation, Art der Operation, Operationsergebnissen und Pathologiebericht der resezierten Probe. Bei jedem Besuch werden alle Patienten auf Größe, Gewicht, pädiatrischer Morbus-Crohn-Aktivitätsindex (PCDAI), Arzt-Global-Assessment (PGA) sowie umfassende Laboruntersuchungen einschließlich vollständigem Blutbild (CBC), Albumin, Erythrozytensenkungsgeschwindigkeit (ESR) und untersucht C-reaktives Protein – CRP (CRP wird in mg/dL gemessen und registriert). Eine Stuhlprobe für fäkales Calprotectin wird ebenfalls entnommen. Bei der Einschreibung wird eine Kotprobe für das 1-Jahr und den letzten Besuch für die Mikrobiomanalyse entnommen.

Die aktuelle Behandlung und alle Behandlungsänderungen seit dem letzten Besuch werden im Fallberichtsformular aufgezeichnet. Ein Rückfall sollte zu jedem Zeitpunkt zusammen mit PGA und PCDAI bei Rückfall notiert werden.

Calprotectin im Stuhl Bei jedem Besuch wird von jedem Patienten eine einzige Stuhlprobe entnommen. Ein bis 5 g Stuhl werden bei -20 Grad Celsius gelagert. Die quantitative Messung von Calprotectin wird mit dem PhilCal-Test (Calpro, Oslo, Norwegen) am Ende des Studienzeitraums in einem Zentrallabor durchgeführt.

Kotproben für das Mikrobiom Die Proben werden bei -20 °C gelagert und dann gefroren ins Labor transportiert, wo sie bei -80 °C gelagert wurden. Die Proben werden am Ende der Studie an ein Zentrallabor geschickt (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel). Die DNA wird aus 200 mg Stuhlproben unter Verwendung des Norgen Stool DNA-Extraktionskits (Norgen Biotek) gemäß den Anweisungen des Herstellers extrahiert. Die extrahierte DNA wird durch Agarose-Gelelektrophorese (1 % w/v) ausgewertet und spektrophotometrisch quantifiziert. Auf der MiSeq-Plattform von Illumina werden gemäß den Spezifikationen des Herstellers Bibliotheken erstellt und eine Paired-End-Shotgun-Metagenomsequenzierung durchgeführt.

Anonymisierung und Codierung Die Codierung wird vom lokalen Hauptprüfer (PI) bei der Registrierung gemäß der Standortnummer und der Patientennummer durchgeführt. CRFs enthalten außer dem vom behandelnden Arzt angegebenen Code keine Patientendaten. Patientendetails können nur vom lokalen PI identifiziert und mit dem Patientencode abgeglichen werden, um fehlende Daten zu ergänzen. Fäkale Calprotectin-Röhrchen werden nur unter Verwendung von Patientencodes ohne identifizierte Details verschoben.

Passend:

Die Patienten werden unter Verwendung einer Fall-Kontroll-Analyse gemäß den Ausgangsmerkmalen zwischen den Armen zugeordnet: Alter, Geschlecht, Operationsindikation, Art der Operation, PCDAI nach der Operation, perianale Erkrankung, Krankheitslokalisation/-verhalten, Resterkrankung.

Datenanalyse:

Die Datenanalyse erfolgt mit SPSS (Version 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Kontinuierliche Variablen werden mit Histogramm, Q-Q-Plots und Kolmogorov-Smirnov-Test auf Normalverteilung ausgewertet und als Median (Interquartilbereich, IQR) für nicht normalverteilte Variablen oder Mittelwert (Standardabweichung, SD) für normalverteilte Variablen angegeben. Kategoriale Variablen werden als Häufigkeit und Prozentsatz gemeldet. Kontinuierliche Variablen werden mit dem unabhängigen einfachen T-Test oder Mann-Whitney verglichen, während kategoriale Variablen mit dem Chi-Quadrat-Test oder dem Fischer-Exakt-Test verglichen werden. Die Korrelation zwischen kontinuierlichen Variablen wird unter Verwendung des Spearman-Rho-Korrelationskoeffizienten bewertet.

Patienten mit Anti-TNF-alpha-Prophylaxe werden Patienten mit Thiopurin-Prophylaxe im Verhältnis 1:1 zugeordnet (gematchte Fall-Kontrolle). Die Patienten werden wie zuvor beschrieben abgeglichen. Kontinuierliche Variablen werden zwischen übereinstimmenden Patienten unter Verwendung des gepaarten Stichproben-T-Tests oder des Wilcoxon-Tests verglichen, während kategoriale Variablen unter Verwendung des McNemar-Tests verglichen werden. P-Werte < 0,05 gelten als signifikant.

Probengröße:

Um zu zeigen, dass ein Unterschied von 20 % in der endoskopischen Rezidivrate zwischen den Gruppen signifikant ist, müssen wir 42 Kinder in jeder Gruppe untersuchen, um die Nullhypothese zurückweisen zu können, dass die Ausfallraten zwischen den Gruppen mit einer Wahrscheinlichkeit (Potenz) von 80 gleich sind % und einer Fehlerwahrscheinlichkeit 1. Art von 0,05.

Um eine Redundanz für nicht passende Patienten zu ermöglichen, wird eine Nicht-Matching-Rate von 50 % erwartet, was 100 Patienten erfordert.

Sicherheit:

Die Studie beinhaltet keine Intervention. Jegliche Entscheidung über die Einleitung einer Prophylaxe oder eine Änderung der Behandlung während der Nachbeobachtung liegt im alleinigen Ermessen des behandelnden Arztes und wird nicht von der Studie bestimmt. Die klinische Beurteilung ist Teil der routinemäßigen Nachsorge von CED-Patienten. Blutproben werden standardmäßig im Verlauf der Studie entnommen, ohne dass zusätzliche Blutproben benötigt werden. Die Koloskopie 6-9 Monate nach der Ileozökalresektion gilt als Behandlungsstandard und wird von gesellschaftlichen Richtlinien dringend empfohlen, daher wird sie nicht von der Studie, sondern von anerkannten klinischen Richtlinien geleitet. Dennoch bleibt ein Patient, der eine klinisch indizierte koloskopische Untersuchung ablehnt, in der Studie zur Beurteilung eines klinischen Rezidivs.