Výsledek pooperační Crohnovy choroby u dětí (POPCORN)

Úvod Chirurgická střevní resekce komplikované nebo léčebně refrakterní Crohnovy choroby (CD) není neobvyklá. Ileocekální resekce je nejčastější chirurgickou intervencí používanou u CD se začátkem CD, zejména u pacientů s omezeným ileocekálním onemocněním. K dispozici jsou pouze vzácné údaje o dlouhodobém výsledku u pacientů po resekci střeva u CD se začátkem u dětí. Tyto studie prokázaly, že riziko recidivy onemocnění a další chirurgické intervence je u této populace vysoké. Vzhledem k tomu, že dětští pacienti po chirurgickém zákroku jsou z definice vysoce rizikovými pacienty, je obvykle vyžadována profylaktická strategie. Nejběžnější profylaktické léky na pooperační recidivu jsou thiopuriny a anti-TNF alfa látky. Randomizované kontrolní studie u dospělých hodnotící pooperační profylaxi, jako je studie PREVENT a studie POCER, prokázaly podobnou krátkodobou míru klinické recidivy (1 rok) při srovnání infliximabu s placebem (PREVENT) nebo adalimumabu s thiopuriny (POCER). Endoskopická míra recidivy však upřednostňovala profylaxi proti tumor nekrotizujícímu faktoru (TNF). Kromě fenotypové charakteristiky a reziduálního onemocnění po resekci existují údaje podporující fekální kalprotektin jako silný prediktor recidivy onemocnění. Pokyny pro dospělé i pediatrie doporučují provést kontrolní kolonoskopii 6-9 měsíců po chirurgické resekci, aby bylo možné posoudit endoskopickou aktivitu podle Rutgeertsova skóre a upravit terapeutické režimy podle nálezů. V současné době neexistují žádné prospektivní nebo srovnávací studie hodnotící účinek profylaktické pooperační terapie u dětí. Cílem výzkumníků je tedy zhodnotit dopad pooperační profylaxe na endoskopickou a klinickou recidivu u dětí s CD po ileocekální resekci s použitím prospektivního kontrolního designu.

Hypotéza:

Pooperační pediatričtí pacienti léčení anti-TNF profylaxií budou vykazovat nižší míru endoskopické recidivy po 1 roce a nižší míru klinické recidivy po 2 letech ve srovnání s pacienty léčenými thiopuriny.

Cíle:

Primární cíl: Zhodnotit vliv profylaktické léčby na klinickou a endoskopickou recidivu onemocnění u dětí s CD po ileocekální resekci.

Sekundární cíl: Zhodnotit vliv profylaktické terapie na biochemická a antropometrická opatření.

Metody:

Studovat design:

Obecný design:

Jedná se o multicentrickou, prospektivní, observační studii s párováním případ-kontrola. Pacienti s profylaxií buď thiopuriny nebo anti-TNF alfa (včetně pacientů udržujících předchozí léčbu thiopuriny a anti-TNF alfa pro pooperační profylaxi) budou zařazeni 0-3 měsíce po resekci ileocekální. O profylaktické léčbě rozhodne ošetřující lékař a ne jako součást studie. Léčebný režim a dávkování stanoví ošetřující lékař podle standardu péče a nikoli jako součást studie. Pacienti budou zařazeni při první screeningové návštěvě. Při zápisu je nutný informovaný souhlas podepsaný oběma rodiči. Pacientům ve věku 14 let a starším bude nabídnut informovaný souhlas. Podle současného doporučeného standardu péče budou pacienti podstupovat kolonoskopické vyšetření 6-9 měsíců po operaci. Výsledky budou dokumentovány podle skóre Rutgeertse. Jakékoli jiné endoskopické nebo průřezové zobrazení provedené během studie z klinických důvodů bude patřičně zdokumentováno.

Skupina 1: Pacienti léčení thiopuriny pro pooperační profylaxi. Skupina 2: Pacienti léčení monoterapií anti-TNF alfa pro pooperační profylaxi.

Studijní návštěvy Plánované návštěvy budou provedeny při screeningu/zařazení (0-3 měsíce po ileocekální resekci) a v 6 měsících, 9 měsících, 12 měsících, 18 měsících a 24 měsících.

Při zařazení do studie budou získána demografická, klinická, endoskopická, histologická a radiologická data, včetně údajů o fenotypu onemocnění, průběhu, terapeutických režimech, indikaci k operaci, typu operace, chirurgických výsledcích a patologické zprávě z resekovaného vzorku. Při každé návštěvě budou všichni pacienti vyšetřeni na výšku, hmotnost, dětský index aktivity Crohnovy choroby (PCDAI), celkové hodnocení lékaře (PGA) a také komplexní laboratorní vyšetření včetně kompletního krevního obrazu (CBC), albuminu, rychlosti sedimentace erytrocytů (ESR) a C-reaktivní protein-CRP (CRP bude měřeno a registrováno v mg/dl). Bude také získán vzorek stolice pro fekální kalprotektin. Při zápisu bude odebrán vzorek stolice za 1 rok a poslední návštěva pro analýzu mikrobiomu.

Aktuální léčba a jakákoli změna léčby od předchozí návštěvy bude zaznamenána do formuláře kazuistiky. Spolu s PGA a PCDAI při relapsu by měl být zaznamenán relaps kdykoli.

Fekální kalprotektin Při každé návštěvě bude od každého pacienta odebrán jeden vzorek stolice. Jeden až 5 g stolice bude skladováno při -20 stupních Celsia. Kvantitativní měření kalprotektinu bude provedeno pomocí testu PhilCal (Calpro, Oslo, Norsko) na konci období studie v centrální laboratoři.

Vzorky fekálií pro mikrobiom Vzorky budou skladovány při -20ºC a poté budou přepraveny zmrazené do laboratoře, kde byly skladovány při -80ºC. Vzorky budou na konci studie odeslány do centrální laboratoře (Sheba Medical Center, Tel Hašomer, Izrael). DNA bude extrahována z 200 mg vzorků stolice pomocí soupravy pro extrakci DNA Norgen Stool (Norgen Biotek) podle pokynů výrobce. Extrahovaná DNA bude vyhodnocena elektroforézou na agarózovém gelu (1 % w/v) a kvantifikována spektrofotometricky. Budou připraveny knihovny a na platformě Illumina MiSeq bude provedeno metagenomické sekvenování párových brokovnic podle specifikací výrobce.

Anonymizace a kódování Kódování provede místní hlavní vyšetřovatel (PI) při zápisu podle čísla pracoviště a čísla pacienta. CRF nebudou obsahovat údaje o pacientech kromě kódu poskytnutého ošetřujícím lékařem. Údaje o pacientech lze identifikovat a přiřadit ke kódu pacienta pouze místním PI a za účelem doplnění chybějících údajů. Fekální kalprotektinové zkumavky budou posunuty pouze pomocí kódů pacientů bez jakýchkoli identifikovaných podrobností.

Vhodný:

Pacienti budou porovnáni mezi rameny pomocí analýzy případ-kontrola podle základních charakteristik: věk, pohlaví, indikace k operaci, typ operace, PCDAI po operaci, perianální onemocnění, lokalizace onemocnění/chování, reziduální onemocnění.

Analýza dat:

Data budou analyzována pomocí SPSS (verze 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Spojité proměnné budou vyhodnoceny z hlediska normálního rozdělení pomocí histogramu, Q-Q grafů a Kolmogorov-Smirnovova testu a uvedeny jako medián (interkvartilní rozmezí, IQR) pro nenormálně rozdělené proměnné nebo průměr (standardní odchylka, SD) pro normálně rozdělené proměnné. Kategorické proměnné budou uvedeny jako četnost a procento. Spojité proměnné budou porovnány pomocí nezávislého jednoduchého T-testu nebo Mann-Whitneyho, zatímco kategorické proměnné budou porovnány pomocí chí-kvadrát testu nebo fisher-exact testu. Korelace mezi spojitými proměnnými bude vyhodnocena pomocí Spearmanova rho korelačního koeficientu.

Pacienti s anti-TNF alfa profylaxií budou srovnáni s pacienty s profylaxi thiopuriny v poměru 1:1 (shodný případ-kontrola). Pacienti budou spárováni, jak bylo popsáno výše. Spojité proměnné budou porovnány mezi odpovídajícími pacienty pomocí párového T-testu nebo Wilcoxonova testu, zatímco kategorické proměnné budou porovnány pomocí McNemarova testu. P-hodnoty <0,05 budou považovány za významné.

Velikost vzorku:

Abychom prokázali, že 20% rozdíl v míře endoskopické recidivy mezi skupinami je významný, budeme muset studovat 42 dětí v každé skupině, abychom byli schopni zamítnout nulovou hypotézu, že míra selhání mezi skupinami je stejná s pravděpodobností (mocnou) 80. % a pravděpodobnost chyby typu I 0,05.

Aby byla umožněna redundance pro nepřiřazené pacienty, očekává se 50% míra neshody, což vyžaduje 100 pacientů.

Bezpečnost:

Studie nezahrnuje intervenci. Jakékoli rozhodnutí týkající se zahájení profylaxe nebo změny léčby během sledování je na výhradním uvážení ošetřujícího lékaře a není řízeno studií. Klinické hodnocení je součástí rutinního sledování pacientů s IBD. Vzorky krve se odebírají jako standardní péče v průběhu studie bez potřeby dalších vzorků krve. Kolonoskopie za 6-9 měsíců po ileocekální resekci je považována za standardní péči a vysoce doporučovaná společenskými směrnicemi, proto není řízena studií, ale uznávanými klinickými směrnicemi. Nicméně pacient odmítající kolonoskopické vyšetření, jak je klinicky indikováno, zůstane ve studii pro posouzení klinické recidivy.