Esito della malattia di Crohn post-operatorio nei bambini (POPCORN)

Introduzione La resezione intestinale chirurgica della malattia di Crohn (MC) complicata o refrattaria al trattamento non è rara. La resezione ileocecale è l'intervento chirurgico più frequente utilizzato nella MC ad esordio pediatrico, in particolare in quelli con malattia ileocecale limitata. Sono disponibili solo dati scarsi sull'esito a lungo termine dei pazienti dopo resezione intestinale nella celiachia ad esordio pediatrico. Questi studi hanno dimostrato che il rischio di recidiva della malattia e di ulteriori interventi chirurgici è elevato in questa popolazione. Quindi, poiché i pazienti pediatrici post-chirurgici sono, per definizione, pazienti ad alto rischio, di solito è necessaria una strategia profilattica. I farmaci profilattici più comuni per le recidive post-operatorie sono le tiopurine e gli agenti anti-TNF alfa. Studi di controllo randomizzati su adulti che valutano la profilassi post-operatoria come lo studio PREVENT e lo studio POCER hanno dimostrato tassi di recidiva clinica a breve termine simili (1 anno) confrontando infliximab con placebo (PREVENT) o adalimumab con tiopurine (POCER). Tuttavia, i tassi di recidiva endoscopica hanno favorito la profilassi contro il fattore di necrosi tumorale (TNF). Oltre alle caratteristiche fenotipiche e alla malattia residua dopo la resezione, ci sono dati che supportano la calprotectina fecale come forte predittore di recidiva della malattia. Sia le linee guida per adulti che quelle pediatriche raccomandano di eseguire una colonscopia di follow-up 6-9 mesi dopo la resezione chirurgica al fine di valutare l'attività endoscopica mediante il punteggio di Rutgeerts e di regolare i regimi terapeutici in base ai risultati. Attualmente non esistono studi prospettici o comparativi che valutino l'effetto delle terapie profilattiche post-operatorie nei bambini. Pertanto, l'obiettivo dei ricercatori è valutare l'impatto della profilassi postoperatoria sulla recidiva endoscopica e clinica nei bambini con CD, a seguito di resezione ileo-cecale utilizzando un disegno prospettico di controllo abbinato osservazionale.

Ipotesi:

I pazienti pediatrici post-operatori trattati con profilassi anti-TNF dimostreranno tassi di recidiva endoscopica inferiori a 1 anno e tassi di recidiva clinica inferiori a 2 anni rispetto ai pazienti trattati con tiopurina.

Obiettivi:

Obiettivo primario: valutare l'effetto della terapia profilattica sulla recidiva di malattia clinica ed endoscopica nei bambini con CD dopo resezione ileo-cecale.

Obiettivo secondario: valutare l'effetto della terapia profilattica sulle misure biochimiche e antropometriche.

Metodi:

Disegno dello studio:

Disegno generale:

Questo è uno studio multicentrico, prospettico, osservazionale con corrispondenza caso-controllo. I pazienti con tiopurina o profilassi anti-TNF alfa (compresi i pazienti che mantengono un precedente trattamento con tiopurina e anti-TNF alfa per la profilassi post-operatoria) saranno arruolati 0-3 mesi dopo la resezione ileo-cecale. Il trattamento profilattico sarà deciso a discrezione del medico curante e non come parte dello studio. Il regime e il dosaggio del farmaco saranno stabiliti dal medico curante in base allo standard di cura e, agin, non come parte dello studio. I pazienti saranno arruolati alla prima visita di screening. Il consenso informato sarà firmato da entrambi i genitori è richiesto durante l'iscrizione. Il consenso informato sarà offerto ai pazienti di età pari o superiore a 14 anni. Secondo l'attuale standard di cura raccomandato, i pazienti saranno sottoposti a una valutazione colonscopica 6-9 mesi dopo l'intervento chirurgico. I risultati saranno documentati secondo il punteggio di Rutgeerts. Qualsiasi altro imaging endoscopico o trasversale eseguito durante lo studio per motivi clinici sarà documentato in modo appropriato.

Gruppo 1: Pazienti trattati con tiopurina per la profilassi post-operatoria. Gruppo 2: Pazienti trattati con anti-TNF alfa in monoterapia per la profilassi post-operatoria.

Visite di studio Le visite programmate verranno eseguite allo screening/arruolamento (0-3 mesi dopo la resezione ileo-cecale) ea 6 mesi, 9 mesi, 12 mesi, 18 mesi e 24 mesi.

Al momento dell'arruolamento, verranno recuperati dati demografici, clinici, endoscopici, istologici e radiologici, inclusi dati su fenotipo della malattia, decorso, regimi terapeutici, indicazione per intervento chirurgico, tipo di intervento chirurgico, risultati chirurgici e referto patologico dal campione resecato. Ad ogni visita, tutti i pazienti saranno esaminati per altezza, peso, indice di attività della malattia di Crohn pediatrico (PCDAI), valutazione globale del medico (PGA) nonché esami di laboratorio completi tra cui emocromo completo (CBC), albumina, velocità di eritrosedimentazione (VES) e Proteina C-reattiva- CRP (la CRP sarà misurata e registrata in mg/dL). Sarà ottenuto anche un campione fecale per la calprotectina fecale. Al momento dell'arruolamento, sarà ottenuto un campione fecale di 1 anno e dell'ultima visita per l'analisi del microbioma.

Il trattamento in corso e qualsiasi cambiamento di trattamento rispetto alla visita precedente saranno registrati nel modulo di segnalazione del caso. La ricaduta in qualsiasi momento dovrebbe essere annotata insieme a PGA e PCDAI alla ricaduta.

Calprotectina fecale Ad ogni visita verrà prelevato un singolo campione di feci da ciascun paziente. Le feci da 1 a 5 g verranno conservate a -20 gradi Celsius. La misurazione quantitativa della calprotectina verrà eseguita utilizzando il test PhilCal (Calpro, Oslo, Norvegia) alla fine del periodo di studio presso un laboratorio centrale.

Campioni fecali per il microbioma I campioni saranno conservati a -20ºc e poi saranno trasportati congelati al laboratorio dove sono stati conservati a -80ºc. I campioni verranno inviati a un laboratorio centrale alla fine dello studio (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israele). Il DNA verrà estratto da 200 mg di campioni di feci utilizzando il kit di estrazione del DNA delle feci Norgen (Norgen Biotek) secondo le istruzioni del produttore. Il DNA estratto sarà valutato mediante elettroforesi su gel di agarosio (1% w/v) e quantificato spettrofotometricamente. Le librerie saranno preparate e il sequenziamento metagenomico shotgun paired-end verrà eseguito sulla piattaforma Illumina MiSeq secondo le specifiche del produttore.

Anonimizzazione e codifica La codifica verrà eseguita dal ricercatore principale locale (PI) al momento dell'arruolamento in base al numero del sito e al numero del paziente. Le CRF non riporteranno i dati dei pazienti oltre al codice fornito dal medico curante. I dati del paziente possono essere identificati e abbinati al codice del paziente solo dal PI locale e allo scopo di riempire i dati mancanti. Le provette di calprotectina fecale verranno spostate utilizzando solo i codici dei pazienti senza dettagli identificati.

Corrispondenza:

I pazienti saranno abbinati tra i bracci utilizzando l'analisi caso-controllo in base alle caratteristiche di base: età, sesso, indicazione per l'intervento chirurgico, tipo di intervento chirurgico, PCDAI dopo l'intervento chirurgico, malattia perianale, localizzazione/comportamento della malattia, malattia residua.

Analisi dei dati:

I dati saranno analizzati utilizzando SPSS (versione 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Le variabili continue saranno valutate per la distribuzione normale utilizzando l'istogramma, i grafici Q-Q e il test di Kolmogorov-Smirnov e riportate come mediana (intervallo interquartile, IQR) per variabili non distribuite normalmente o media (deviazione standard, SD) per variabili distribuite normalmente. Le variabili categoriali saranno riportate come frequenza e percentuale. Le variabili continue saranno confrontate utilizzando il semplice T-test indipendente o Mann-Whitney mentre le variabili categoriali saranno confrontate utilizzando il test chi-quadro o il test esatto di Fisher. La correlazione tra variabili continue sarà valutata utilizzando il coefficiente di correlazione rho di Spearman.

I pazienti con profilassi anti-TNF alfa saranno abbinati a pazienti con profilassi con tiopurine in un rapporto di 1:1 (matched case-control). I pazienti saranno abbinati come descritto in precedenza. Le variabili continue verranno confrontate tra i pazienti abbinati utilizzando il test T per campioni accoppiati o il test di Wilcoxon mentre le variabili categoriali verranno confrontate utilizzando il test di McNemar. I valori P <0,05 saranno considerati significativi.

Misura di prova:

Per dimostrare che la differenza del 20% nel tasso di recidiva endoscopica tra i gruppi è significativa, dovremo studiare 42 bambini in ciascun gruppo per poter rifiutare l'ipotesi nulla che i tassi di fallimento tra i gruppi siano uguali con probabilità (potenza) di 80 % e una probabilità di errore di tipo I di 0,05.

Al fine di consentire la ridondanza per i pazienti non abbinati, è previsto un tasso di non corrispondenza del 50%, richiedendo quindi 100 pazienti.

Sicurezza:

Lo studio non prevede intervento. Qualsiasi decisione riguardante l'inizio della profilassi o la modifica del trattamento durante il follow-up è a sola discrezione del medico curante e non diretta dallo studio. La valutazione clinica fa parte del follow-up di routine dei pazienti con IBD. I campioni di sangue vengono prelevati come standard di cura nel corso dello studio senza che siano necessari ulteriori campioni di sangue. La colonscopia a 6-9 mesi dopo la resezione ileo-cecale è considerata standard di cura e altamente raccomandata dalle linee guida sociali, quindi non è diretta dallo studio ma dalle linee guida cliniche accettate. Tuttavia, un paziente che rifiuta la valutazione colonscopica come clinicamente indicato rimarrà nello studio per la valutazione della recidiva clinica.