Postoperativa Crohns sjukdom hos barn (POPCORN)

Inledning Kirurgisk tarmresektion av komplicerad eller behandlingsrefraktär Crohns sjukdom (CD) är inte ovanligt. Ileocekal resektion är den vanligaste kirurgiska interventionen som används vid pediatrisk debut av CD, särskilt hos dem med begränsad ileocekal sjukdom. Endast knappa data finns tillgängliga om det långsiktiga resultatet av patienter efter tarmresektion vid pediatriskt debuterande CD . Dessa studier har visat att risken för återfall av sjukdomen och ytterligare kirurgiska ingrepp är hög i denna population. Därför, eftersom pediatriska postoperativa patienter per definition är högriskpatienter, krävs vanligtvis en profylaktisk strategi. De vanligaste profylaktiska medicinerna för postoperativt recidiv är tiopuriner och anti-TNF alfa-medel. Vuxna randomiserade kontrollstudier som bedömer postoperativ profylax, såsom PREVENT-studien och POCER-studien, har visat liknande kortsiktiga kliniska återfallsfrekvenser (1 år) när man jämför infliximab med placebo (PREVENT) eller adalimumab med tiopuriner (POCER). Endoskopiska återfallsfrekvenser gynnade dock profylax mot tumörnekrosfaktor (TNF). Förutom fenotypiska egenskaper och kvarvarande sjukdom efter resektion finns det data som stöder fekalt kalprotektin som en stark prediktor för återfall av sjukdomen. Både vuxna och pediatriska riktlinjer rekommenderar att man utför en uppföljande koloskopi 6-9 månader efter kirurgisk resektion för att bedöma endoskopisk aktivitet genom Rutgeerts poäng och för att justera terapeutiska regimer enligt fynden. För närvarande finns det inga prospektiva eller jämförande studier som bedömer effekten av profylaktiska postoperativa terapier hos barn. Därför är det utredarnas mål att bedöma effekten av postoperativ profylax på endoskopiskt och kliniskt återfall hos barn med CD, efter ileocekal resektion med hjälp av en prospektiv observationsmatchad kontrolldesign.

Hypotes:

Postoperativa pediatriska patienter som behandlas med anti-TNF-profylax kommer att uppvisa lägre endoskopiska återfallsfrekvenser efter 1 år och lägre kliniska återfallsfrekvenser efter 2 år jämfört med tiopurinbehandlade patienter.

Mål:

Primärt mål: Att utvärdera effekten av profylaktisk terapi på klinisk och endoskopisk sjukdomsrecidiv hos barn med CD efter ileocekal resektion.

Sekundärt mål: Att utvärdera effekten av profylaktisk terapi på biokemiska och antropometriska mätningar.

Metoder:

Studera design:

Allmän design:

Detta är en multicenter, prospektiv, observationsstudie med fall-kontrollmatchning. Patienter med antingen tiopuriner eller anti-TNF alfa-profylax (inklusive patienter som bibehållit tidigare tiopuriner och anti-TNF alfa-behandling för postoperativ profylax) kommer att inkluderas 0-3 månader efter ileocekal resektion. Profylaktisk behandling kommer att beslutas av den behandlande läkaren och inte som en del av studien. Läkemedelsregimen och doseringen kommer att ställas in av den behandlande läkaren i enlighet med standarden för vård och, igen, inte som en del av studien. Patienterna kommer att registreras vid det första screeningbesöket. Informerat samtycke kommer att undertecknas av båda föräldrarna krävs vid anmälan. Informerat samtycke kommer att erbjudas för patienter 14 år och äldre. Enligt nuvarande rekommenderade vårdstandard kommer patienter att genomgå en koloskopisk utvärdering 6-9 månader efter operationen. Resultaten kommer att dokumenteras enligt Rutgeerts poäng. All annan endoskopisk bild eller tvärsnittsavbildning som utförs under studien av kliniska skäl kommer att dokumenteras på lämpligt sätt.

Grupp 1: Patienter som behandlas med tiopuriner för postoperativ profylax. Grupp 2: Patienter som behandlas med anti-TNF alfa monoterapi för postoperativ profylax.

Studiebesök Schemalagda besök kommer att utföras vid screening/inskrivning (0-3 månader efter ileocekal resektion) och vid 6 månader, 9 månader, 12 månader, 18 månader och 24 månader.

Vid inskrivningen kommer demografiska, kliniska, endoskopiska, histologiska och röntgenologiska data att hämtas, inklusive data om sjukdomsfenotyp, förlopp, terapeutiska regimer, indikation för operation, typ av operation, operationsresultat och patologirapport från det resekerade provet. Varje besök kommer alla patienter att undersökas för längd, vikt, pediatriskt Crohns sjukdomsaktivitetsindex (PCDAI), läkares globala bedömning (PGA) samt omfattande laboratorieundersökningar inklusive fullständigt blodvärde (CBC), albumin, erytrocytsedimentationshastighet (ESR) och C-reaktivt protein-CRP (CRP kommer att mätas och registreras i mg/dL). Avföringsprov för fekalt kalprotektin kommer också att erhållas. Vid inskrivningen kommer 1 års och sista besöksavföringsprov för mikrobiomanalys att tas.

Aktuell behandling och eventuell behandlingsförändring sedan föregående besök kommer att registreras i fallrapportformuläret. Återfall när som helst bör noteras tillsammans med PGA och PCDAI vid återfall.

Fekalt kalprotektin Vid varje besök kommer ett enda avföringsprov att samlas in från varje patient. En till 5 g avföring kommer att förvaras vid -20 grader Celsius. Kvantitativ mätning av calprotectin kommer att utföras med PhilCal Test (Calpro, Oslo, Norge) i slutet av studieperioden på ett centralt laboratorium.

Avföringsprover för mikrobiom Proverna kommer att förvaras vid -20ºc och sedan transporteras frysta till laboratoriet där de förvarades vid -80ºc. Prover kommer att skickas till ett centralt laboratorium i slutet av studien (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel). DNA kommer att extraheras från 200 mg avföringsprover med hjälp av Norgen Stool DNA-extraktionskit (Norgen Biotek) enligt tillverkarens instruktioner. Det extraherade DNA:t kommer att utvärderas genom agarosgelelektrofores (1 % vikt/volym) och kvantifieras spektrofotometriskt. Bibliotek kommer att förberedas och metagenomisk sekvensering av hagelgevär i parad ände kommer att utföras på Illumina MiSeq-plattformen enligt tillverkarens specifikationer.

Anonymisering och kodning Kodning kommer att utföras av den lokala principutredaren (PI) vid inskrivningen enligt platsnummer och patientnummer. CRF:er kommer inte att bära patientuppgifter förutom koden som ges av den behandlande läkaren. Patientuppgifter kan endast identifieras och matchas med patientens kod av den lokala PI och i syfte att fylla i saknade data. Fekala Calprotectin-rör kommer att flyttas med endast patientkoder utan identifierade detaljer.

Motsvarande:

Patienterna kommer att matchas mellan armarna med hjälp av fallkontrollanalys enligt baslinjeegenskaper: Ålder, kön, indikation för operation, typ av operation, PCDAI efter operation, perianal sjukdom, sjukdomsplats/beteende, kvarvarande sjukdom.

Dataanalys:

Data kommer att analyseras med SPSS (version 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Kontinuerliga variabler kommer att utvärderas för normalfördelning med hjälp av histogram, Q-Q-plots och Kolmogorov-Smirnov-test och rapporteras som median (interkvartilintervall, IQR) för icke-normalfördelade variabler eller medelvärde (standardavvikelse, SD) för normalfördelade variabler. Kategoriska variabler kommer att rapporteras som frekvens och procent. Kontinuerliga variabler kommer att jämföras med hjälp av oberoende enkelt T-test eller Mann-Whitney medan kategoriska variabler kommer att jämföras med chi-kvadrattest eller fisher-exact test. Korrelation mellan kontinuerliga variabler kommer att utvärderas med Spearman rho korrelationskoefficient.

Patienter med anti-TNF alfaprofylax kommer att matchas till patienter med tiopurinprofylax i förhållandet 1:1 (matchad fall-kontroll). Patienterna kommer att matchas enligt beskrivningen tidigare. Kontinuerliga variabler kommer att jämföras mellan matchade patienter som använder parat prov T-test eller Wilcoxon test medan kategoriska variabler kommer att jämföras med McNemar test. P-värden <0,05 kommer att anses vara signifikanta.

Provstorlek:

För att visa att 20 % skillnad i endoskopisk återfallsfrekvens mellan grupper är signifikant kommer vi att behöva studera 42 barn i varje grupp för att kunna förkasta nollhypotesen att misslyckandefrekvensen mellan grupperna är lika med sannolikhet (potens) på 80 % och en typ I-felsannolikhet på 0,05.

För att tillåta redundans för icke-matchade patienter förväntas 50 % icke-matchningsfrekvens, vilket kräver 100 patienter.

Säkerhet:

Studien innebär inte intervention. Eventuella beslut om inledande av profylax eller behandlingsändring under uppföljningen är helt efter den behandlande läkarens gottfinnande och inte styrs av studien. Klinisk bedömning är en del av den rutinmässiga uppföljningen av IBD-patienter. Blodprover tas som standardvård under studiens gång utan att några extra blodprover behövs. Koloskopi 6-9 månader efter ileocekal resektion anses vara standardvård och rekommenderas starkt av samhälleliga riktlinjer och styrs därför inte av studien utan av accepterade kliniska riktlinjer. Icke desto mindre kommer en patient som vägrar koloskopisk utvärdering enligt klinisk indikation att stanna kvar i studien för bedömning av kliniskt återfall.