Desfecho pós-operatório da doença de Crohn em crianças (POPCORN)

Introdução A ressecção intestinal cirúrgica da doença de Crohn (DC) complicada ou refratária ao tratamento não é incomum. A ressecção ileocecal é a intervenção cirúrgica mais frequente utilizada na DC de início pediátrico, particularmente naqueles com doença ileocecal limitada. Apenas dados escassos estão disponíveis sobre o resultado a longo prazo de pacientes após ressecção intestinal em DC de início pediátrico. Esses estudos demonstraram que o risco de recorrência da doença e intervenção cirúrgica adicional é alto nessa população. Assim, como os pacientes pós-cirúrgicos pediátricos são, por definição, pacientes de alto risco, a estratégia profilática geralmente é necessária. As medicações profiláticas mais comuns para recorrência pós-operatória são tiopurinas e agentes anti-TNF alfa. Ensaios clínicos randomizados de adultos avaliando a profilaxia pós-operatória, como o estudo PREVENT e o estudo POCER, demonstraram taxas de recorrência clínica de curto prazo semelhantes (1 ano) ao comparar infliximabe com placebo (PREVENT) ou adalimumabe com tiopurinas (POCER). No entanto, as taxas de recorrência endoscópica favoreceram a profilaxia antifator de necrose tumoral (TNF). Além da característica fenotípica e da doença residual após a ressecção, existem dados que suportam a calprotectina fecal como um forte preditor de recorrência da doença. As diretrizes para adultos e crianças recomendam a realização de uma colonoscopia de acompanhamento 6-9 meses após a ressecção cirúrgica, a fim de avaliar a atividade endoscópica pelo escore de Rutgeerts e ajustar os regimes terapêuticos de acordo com os achados. Atualmente, não existem estudos prospectivos ou comparativos avaliando o efeito de terapias profiláticas pós-operatórias em crianças. Portanto, o objetivo dos investigadores é avaliar o impacto da profilaxia pós-operatória na recorrência endoscópica e clínica em crianças com DC, após a ressecção íleo-cecal usando um desenho prospectivo observacional de controle pareado.

Hipótese:

Pacientes pediátricos pós-operatórios tratados com profilaxia anti-TNF demonstrarão menores taxas de recorrência endoscópica em 1 ano e menores taxas de recorrência clínica em 2 anos em comparação com pacientes tratados com tiopurinas.

Objetivos.

Objetivo primário: Avaliar o efeito da terapia profilática na recorrência clínica e endoscópica da doença em crianças com DC após ressecção íleo-cecal.

Objetivo secundário: Avaliar o efeito da terapia profilática nas medidas bioquímicas e antropométricas.

Métodos:

Design de estudo:

Projeto geral:

Este é um estudo multicêntrico, prospectivo, observacional com pareamento de caso-controle. Os pacientes com tiopurinas ou profilaxia anti-TNF alfa (incluindo pacientes que mantêm tiopurinas anteriores e tratamento anti-TNF alfa para profilaxia pós-operatória) serão inscritos 0-3 meses após a ressecção íleo-cecal. O tratamento profilático será decidido a critério do médico assistente e não como parte do estudo. O regime e a dosagem da medicação serão definidos pelo médico assistente de acordo com o padrão de atendimento e, novamente, não como parte do estudo. Os pacientes serão inscritos na primeira visita de triagem. O consentimento informado será assinado por ambos os pais é necessário durante a inscrição. Consentimento informado será oferecido para pacientes com 14 anos de idade ou mais. De acordo com o padrão de atendimento atual recomendado, os pacientes serão submetidos a uma avaliação colonoscópica 6 a 9 meses após a cirurgia. Os resultados serão documentados de acordo com a pontuação de Rutgeerts. Qualquer outra imagem endoscópica ou transversal realizada durante o estudo por razões clínicas será devidamente documentada.

Grupo 1: Pacientes tratados com tiopurinas para profilaxia pós-operatória. Grupo 2: Pacientes tratados com monoterapia anti-TNF alfa para profilaxia pós-operatória.

Visitas de estudo As visitas agendadas serão realizadas na triagem/inscrição (0-3 meses após a ressecção íleo-cecal) e aos 6 meses, 9 meses, 12 meses, 18 meses e 24 meses.

Na inscrição, dados demográficos, clínicos, endoscópicos, histológicos e radiológicos serão recuperados, incluindo dados sobre fenótipo da doença, curso, regimes terapêuticos, indicação de cirurgia, tipo de cirurgia, resultados cirúrgicos e relatório de patologia do espécime ressecado. A cada visita, todos os pacientes serão examinados quanto à altura, peso, índice de atividade da doença de Crohn pediátrico (PCDAI), avaliação global do médico (PGA), bem como exames laboratoriais abrangentes, incluindo hemograma completo (CBC), albumina, taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) e Proteína C reativa - PCR (a PCR será dosada e registrada em mg/dL). Também será obtida amostra fecal para calprotectina fecal. No momento da inscrição, serão obtidas amostras fecais de 1 ano e da última visita para análise do microbioma.

O tratamento atual e qualquer mudança de tratamento desde a visita anterior serão registrados no formulário de relato de caso. Recaída a qualquer momento deve ser anotada junto com PGA e PCDAI na recaída.

Calprotectina fecal Em cada visita, uma única amostra de fezes será coletada de cada paciente. Um a 5 g de fezes serão armazenados a -20 graus Celsius. A medição quantitativa da calprotectina será realizada usando o PhilCal Test (Calpro, Oslo, Noruega) no final do período de estudo em um laboratório central.

Amostras fecais para microbioma As amostras serão armazenadas a -20ºc e depois serão transportadas congeladas para o laboratório onde foram armazenadas a -80ºc. As amostras serão enviadas para um laboratório central no final do estudo (Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel). O DNA será extraído de 200 mg de amostras de fezes usando o kit de extração Norgen Stool DNA (Norgen Biotek) de acordo com as instruções do fabricante. O DNA extraído será avaliado por eletroforese em gel de agarose (1% p/v) e quantificado espectrofotometricamente. As bibliotecas serão preparadas e o sequenciamento metagenômico shotgun pareado será realizado na plataforma Illumina MiSeq de acordo com as especificações do fabricante.

Anonimização e codificação A codificação será realizada pelo investigador principal (PI) local no momento da inscrição, de acordo com o número do centro e o número do paciente. Os CRFs não levarão detalhes dos pacientes além do código fornecido pelo médico assistente. Os detalhes dos pacientes podem ser identificados e combinados com o código do paciente apenas pelo IP local e com a finalidade de preencher os dados ausentes. Os tubos fecais de Calprotectina serão deslocados usando apenas os códigos dos pacientes, sem detalhes identificados.

Coincidindo:

Os pacientes serão pareados entre os braços usando análise de caso-controle de acordo com as características basais: idade, sexo, indicação para cirurgia, tipo de cirurgia, PCDAI após a cirurgia, doença perianal, localização/comportamento da doença, doença residual.

Análise de dados:

Os dados serão analisados ​​usando SPSS (versão 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, EUA). As variáveis ​​contínuas serão avaliadas quanto à distribuição normal usando histograma, Q-Q Plots e teste de Kolmogorov-Smirnov e relatadas como mediana (intervalo interquartil, IQR) para variáveis ​​não normalmente distribuídas ou média (desvio padrão, SD) para variáveis ​​normalmente distribuídas. Variáveis ​​categóricas serão relatadas como frequência e porcentagem. Variáveis ​​contínuas serão comparadas usando teste t simples independente ou Mann-Whitney, enquanto variáveis ​​categóricas serão comparadas usando teste qui-quadrado ou teste exato de Fisher. A correlação entre variáveis ​​contínuas será avaliada por meio do coeficiente de correlação Spearman rho.

Os pacientes com profilaxia anti-TNF alfa serão pareados com os pacientes com profilaxia com tiopurinas na proporção de 1:1 (caso-controle pareado). Os pacientes serão pareados conforme descrito anteriormente. As variáveis ​​contínuas serão comparadas entre os pacientes pareados usando o teste T de amostras pareadas ou o teste de Wilcoxon, enquanto as variáveis ​​categóricas serão comparadas usando o teste de McNemar. Valores de P <0,05 serão considerados significativos.

Tamanho da amostra:

Para demonstrar que a diferença de 20% na taxa de recorrência endoscópica entre os grupos é significativa, precisaremos estudar 42 crianças em cada grupo para poder rejeitar a hipótese nula de que as taxas de falha entre os grupos são iguais com probabilidade (potência) de 80 % e uma probabilidade de erro tipo I de 0,05.

A fim de permitir redundância para pacientes não compatíveis, espera-se uma taxa de 50% de não correspondência, exigindo assim 100 pacientes.

Segurança:

O estudo não envolve intervenção. Qualquer decisão sobre o início da profilaxia ou mudança de tratamento durante o acompanhamento fica a critério exclusivo do médico assistente e não é dirigida pelo estudo. A avaliação clínica faz parte da rotina de acompanhamento dos pacientes com DII. As amostras de sangue são coletadas como padrão de cuidado ao longo do estudo, sem a necessidade de amostras de sangue extras. A colonoscopia em 6-9 meses após a ressecção íleo-cecal é considerada padrão de tratamento e altamente recomendada pelas diretrizes sociais, portanto, não é direcionada pelo estudo, mas por diretrizes clínicas aceitas. No entanto, um paciente que recusar a avaliação colonoscópica por indicação clínica permanecerá no estudo para avaliação de recorrência clínica.