Wyniki pooperacyjnej choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci (POPCORN)

Wstęp Chirurgiczna resekcja jelita powikłanej lub opornej na leczenie choroby Leśniowskiego-Crohna (CD) nie należy do rzadkości. Resekcja krętniczo-kątnicza jest najczęstszą interwencją chirurgiczną stosowaną w przypadku CD o początku u dzieci, szczególnie u osób z ograniczoną chorobą krętniczo-kątniczą. Dostępne są jedynie nieliczne dane dotyczące odległych wyników leczenia pacjentów po resekcji jelita grubego z CD o początku choroby. Badania te wykazały, że ryzyko nawrotu choroby i dodatkowej interwencji chirurgicznej jest wysokie w tej populacji. W związku z tym, że pacjenci pooperacyjni pediatryczni są z definicji pacjentami wysokiego ryzyka, zwykle wymagana jest strategia profilaktyczna. Najczęstszymi lekami profilaktycznymi w przypadku nawrotu pooperacyjnego są tiopuryny i leki anty-TNF-alfa. Randomizowane badania kontrolne z udziałem dorosłych oceniające profilaktykę pooperacyjną, takie jak badanie PREVENT i badanie POCER, wykazały podobne krótkoterminowe wskaźniki nawrotów klinicznych (1 rok) przy porównywaniu infliksymabu z placebo (PREVENT) lub adalimumabu z tiopurynami (POCER). Jednak częstość nawrotów endoskopowych sprzyjała profilaktyce z użyciem czynnika martwicy nowotworu (TNF). Oprócz cech fenotypowych i choroby resztkowej po resekcji istnieją dane potwierdzające, że kalprotektyna w kale jest silnym predyktorem nawrotu choroby. Wytyczne zarówno dla dorosłych, jak i dla dzieci zalecają wykonanie kolonoskopii kontrolnej po 6-9 miesiącach od resekcji chirurgicznej w celu oceny aktywności endoskopowej w skali Rutgeertsa i dostosowania schematów terapeutycznych do wyników. Obecnie nie ma badań prospektywnych ani porównawczych oceniających wpływ profilaktycznej terapii pooperacyjnej u dzieci. Dlatego celem badaczy jest ocena wpływu profilaktyki pooperacyjnej na nawroty endoskopowe i kliniczne u dzieci z CD po resekcji krętniczo-kątniczej przy użyciu prospektywnego, obserwacyjnego, dopasowanego projektu kontrolnego.

Hipoteza:

Pacjenci pediatryczni po operacji, leczeni profilaktyką anty-TNF, będą wykazywać mniejszą częstość nawrotów endoskopowych po 1 roku i mniejszą częstość nawrotów klinicznych po 2 latach w porównaniu z pacjentami leczonymi tiopuryną.

Cele:

Cel główny: Ocena wpływu leczenia profilaktycznego na kliniczny i endoskopowy nawrót choroby u dzieci z CD po resekcji krętniczo-kątniczej.

Cel drugorzędny: Ocena wpływu leczenia profilaktycznego na wskaźniki biochemiczne i antropometryczne.

Metody:

Projekt badania:

Ogólny projekt:

Jest to wieloośrodkowe, prospektywne, obserwacyjne badanie z dopasowaniem przypadków i kontroli. Pacjenci poddawani profilaktyce tiopuryny lub anty-TNF alfa (w tym pacjenci podtrzymujący wcześniejsze leczenie tiopuryną i anty-TNF alfa w profilaktyce pooperacyjnej) zostaną włączeni do badania 0-3 miesiące po resekcji krętniczo-kątniczej. Decyzja o leczeniu profilaktycznym zostanie podjęta według uznania lekarza prowadzącego, a nie jako część badania. Reżim i dawkowanie leków zostaną ustalone przez lekarza prowadzącego zgodnie ze standardami opieki, a nie jako część badania. Pacjenci będą rejestrowani na pierwszej wizycie przesiewowej. Podczas zapisów wymagana jest świadoma zgoda obojga rodziców. Świadoma zgoda będzie oferowana pacjentom w wieku 14 lat i starszym. Zgodnie z obecnie zalecanym standardem opieki, pacjenci zostaną poddani ocenie kolonoskopowej 6-9 miesięcy po operacji. Wyniki zostaną udokumentowane zgodnie z punktacją Rutgeertsa. Wszelkie inne badania obrazowe endoskopowe lub przekrojowe wykonane w trakcie badania z powodów klinicznych zostaną odpowiednio udokumentowane.

Grupa 1: Pacjenci leczeni tiopurynami w profilaktyce pooperacyjnej. Grupa 2: Pacjenci leczeni monoterapią anty-TNF alfa w profilaktyce pooperacyjnej.

Wizyty studyjne Zaplanowane wizyty będą przeprowadzane podczas badania przesiewowego/włączenia (0-3 miesiące po resekcji krętniczo-kątniczej) oraz po 6 miesiącach, 9 miesiącach, 12 miesiącach, 18 miesiącach i 24 miesiącach.

Podczas rejestracji zostaną pobrane dane demograficzne, kliniczne, endoskopowe, histologiczne i radiologiczne, w tym dane dotyczące fenotypu choroby, przebiegu, schematów terapeutycznych, wskazań do operacji, rodzaju operacji, wyników chirurgicznych i raportu patologicznego z wyciętej próbki. Podczas każdej wizyty wszyscy pacjenci będą badani pod kątem wzrostu, masy ciała, pediatrycznego wskaźnika aktywności choroby Leśniowskiego-Crohna (PCDAI), ogólnej oceny lekarskiej (PGA), a także kompleksowych badań laboratoryjnych, w tym morfologii krwi (CBC), albuminy, szybkości opadania krwinek czerwonych (ESR) i Białko C-reaktywne - CRP (CRP będzie mierzone i rejestrowane w mg/dL). Zostanie również pobrana próbka kału na kalprotektynę w kale. Podczas rejestracji zostanie pobrana próbka kału z 1 roku i ostatniej wizyty do analizy mikrobiomu.

Bieżące leczenie i wszelkie zmiany leczenia od poprzedniej wizyty zostaną odnotowane w formularzu opisu przypadku. Nawrót w dowolnym momencie powinien być odnotowany wraz z PGA i PCDAI przy nawrocie.

Kalprotektyna w kale Podczas każdej wizyty od każdego pacjenta zostanie pobrana pojedyncza próbka kału. Od jednego do 5 g stolca będzie przechowywany w temperaturze -20 stopni Celsjusza. Ilościowy pomiar kalprotektyny zostanie przeprowadzony przy użyciu testu PhilCal (Calpro, Oslo, Norwegia) pod koniec okresu badania w laboratorium centralnym.

Próbki kału do badania mikrobiomu Próbki będą przechowywane w temperaturze -20ºC, a następnie przetransportowane zamrożone do laboratorium, gdzie były przechowywane w temperaturze -80ºC. Po zakończeniu badania próbki zostaną wysłane do centralnego laboratorium (Sheba Medical Center, Tel Haszomer, Izrael). DNA zostanie wyekstrahowane z 200 mg próbek kału przy użyciu zestawu do ekstrakcji DNA ze stolca Norgen (Norgen Biotek) zgodnie z instrukcją producenta. Wyekstrahowany DNA będzie oceniany za pomocą elektroforezy w żelu agarozowym (1% w/v) i oznaczany ilościowo spektrofotometrycznie. Zostaną przygotowane biblioteki, a sekwencjonowanie metagenomiczne strzelby ze sparowanymi końcami zostanie przeprowadzone na platformie Illumina MiSeq zgodnie ze specyfikacjami producenta.

Anonimizacja i kodowanie Kodowanie zostanie przeprowadzone przez lokalnego głównego badacza (PI) podczas rejestracji zgodnie z numerem ośrodka i numerem pacjenta. CRF nie będą zawierały danych pacjentów poza kodem nadanym przez lekarza prowadzącego. Dane pacjenta mogą być identyfikowane i dopasowywane do kodu pacjenta wyłącznie przez lokalnego PI oraz w celu uzupełnienia brakujących danych. Probówki z kalprotektyną w kale będą przesunięte tylko przy użyciu kodów pacjentów bez żadnych zidentyfikowanych szczegółów.

Dopasowanie:

Pacjenci zostaną dobrani między ramionami przy użyciu analizy kliniczno-kontrolnej zgodnie z wyjściową charakterystyką: wiek, płeć, wskazanie do zabiegu, rodzaj zabiegu, PCDAI po zabiegu, choroba okołoodbytnicza, lokalizacja/zachowanie choroby, choroba resztkowa.

Analiza danych:

Dane będą analizowane przy użyciu SPSS (wersja 25.0, SPSS, Inc., Chicago, IL, USA). Zmienne ciągłe zostaną ocenione pod kątem rozkładu normalnego za pomocą histogramu, wykresów Q-Q i testu Kołmogorowa-Smirnowa i przedstawione jako mediana (rozstęp międzykwartylowy, IQR) dla zmiennych o rozkładzie innym niż normalny lub średnia (odchylenie standardowe, SD) dla zmiennych o rozkładzie normalnym. Zmienne kategoryczne będą podawane jako częstotliwość i procent. Zmienne ciągłe zostaną porównane za pomocą niezależnego prostego testu t lub testu Manna-Whitneya, podczas gdy zmienne kategorialne zostaną porównane za pomocą testu chi-kwadrat lub testu dokładnego Fishera. Korelacja między zmiennymi ciągłymi zostanie oceniona za pomocą współczynnika korelacji rho Spearmana.

Pacjenci z profilaktyką anty-TNF alfa zostaną dopasowani do pacjentów z profilaktyką tiopuryny w stosunku 1:1 (dopasowana grupa kontrolna). Pacjenci zostaną dopasowani zgodnie z wcześniejszym opisem. Zmienne ciągłe będą porównywane między dobranymi pacjentami za pomocą testu T dla par próbek lub testu Wilcoxona, podczas gdy zmienne kategoryczne będą porównywane za pomocą testu McNemara. Wartości P <0,05 będą uważane za istotne.

Wielkość próbki:

Aby wykazać, że 20% różnica w częstości nawrotów endoskopii między grupami jest istotna, będziemy musieli zbadać 42 dzieci w każdej grupie, aby móc odrzucić hipotezę zerową, że wskaźniki niepowodzeń między grupami są równe z prawdopodobieństwem (mocą) 80 % i prawdopodobieństwo błędu typu I wynoszące 0,05.

Aby umożliwić redundancję dla niedopasowanych pacjentów, oczekuje się 50% wskaźnika niedopasowań, co wymaga 100 pacjentów.

Bezpieczeństwo:

Badanie nie obejmuje interwencji. Wszelkie decyzje dotyczące rozpoczęcia profilaktyki lub zmiany leczenia w okresie obserwacji leżą w wyłącznej gestii lekarza prowadzącego i nie są kierowane przez badanie. Ocena kliniczna jest częścią rutynowej obserwacji pacjentów z IBD. Próbki krwi są pobierane w ramach standardowej opieki w trakcie badania bez konieczności pobierania dodatkowych próbek. Kolonoskopia po 6-9 miesiącach od resekcji krętniczo-kątniczej jest uważana za standardową opiekę i wysoce zalecaną przez wytyczne społeczne, dlatego nie jest kierowana przez badanie, ale przez przyjęte wytyczne kliniczne. Niemniej jednak pacjent, który odmówi wykonania kolonoskopii zgodnie ze wskazaniami klinicznymi, pozostanie w badaniu w celu oceny nawrotu klinicznego.