儿童克罗恩病术后结果 (POPCORN)

简介 复杂或治疗难治性克罗恩病 (CD) 的手术肠切除术并不少见。 回盲部切除术是小儿发病 CD 最常用的外科手术，特别是在回盲部疾病有限的患者中。 关于小儿发病 CD 肠切除术后患者的长期结果，只有很少的数据可用。 这些研究表明，该人群中疾病复发和额外手术干预的风险很高。 因此，根据定义，儿科术后患者属于高危患者，因此通常需要采取预防策略。 最常见的术后复发预防药物是硫嘌呤和抗 TNF α 药物。 评估术后预防的成人随机对照试验，如 PREVENT 研究和 POCER 研究，在比较英夫利昔单抗与安慰剂 (PREVENT) 或阿达木单抗与硫嘌呤 (POCER) 时，已证明相似的短期临床复发率（1 年）。 然而，内镜下的复发率确实有利于抗肿瘤坏死因子 (TNF) 的预防。 除了表型特征和切除后残留的疾病外，还有数据支持粪便钙卫蛋白作为疾病复发的有力预测因子。 成人和儿科指南均建议在手术切除后 6-9 个月进行结肠镜检查，以便通过 Rutgeerts 评分评估内镜活动并根据发现调整治疗方案。 目前，尚无前瞻性或比较性研究评估预防性术后治疗对儿童的影响。 因此，研究人员的目的是评估术后预防对 CD 患儿内镜和临床复发的影响，采用前瞻性观察匹配控制设计进行回盲部切除术后。

假设：

与硫嘌呤治疗的患者相比，接受抗 TNF 预防治疗的术后儿科患者在 1 年时的内镜复发率和 2 年时的临床复发率均较低。

目标：

主要目的：评估预防性治疗对 CD 患儿回盲部切除术后临床和内镜疾病复发的影响。

次要目标：评估预防性治疗对生化和人体测量指标的影响。

方法：

学习规划：

总体设计：

这是一项具有病例对照匹配的多中心、前瞻性、观察性研究。 接受硫嘌呤或抗 TNF α 预防的患者（包括维持先前硫嘌呤和抗 TNF α 治疗以进行术后预防的患者）将在回盲肠切除术后 0-3 个月入组。 预防性治疗将由主治医师自行决定，而不是作为研究的一部分。 治疗方案和剂量将由主治医师根据护理标准设定，并且不作为研究的一部分。 患者将在第一次筛选访问时登记。 入学时需要父母双方签署知情同意书。 将为 14 岁及以上的患者提供知情同意书。 根据目前推荐的护理标准，患者将在手术后 6-9 个月接受结肠镜评估。 结果将根据 Rutgeerts 分数记录。 在研究期间出于临床原因进行的任何其他内窥镜或横断面成像将适当地记录在案。

第 1 组：接受硫嘌呤治疗以进行术后预防的患者。 第 2 组：接受抗 TNF α 单一疗法治疗以进行术后预防的患者。

研究访问 计划的访问将在筛选/登记（回盲肠切除后 0-3 个月）以及 6 个月、9 个月、12 个月、18 个月和 24 个月时进行。

在入组时，将检索人口统计学、临床、内窥镜、组织学和放射学数据，包括疾病表型、病程、治疗方案、手术适应症、手术类型、手术结果和切除标本的病理报告等数据。 每次就诊时，将检查所有患者的身高、体重、儿科克罗恩病活动指数 (PCDAI)、医师整体评估 (PGA) 以及综合实验室检查，包括全血细胞计数 (CBC)、白蛋白、红细胞沉降率 (ESR) 和C-反应蛋白-CRP（CRP 将以 mg/dL 为单位测量和记录）。 还将获得粪便钙卫蛋白的粪便样本。 在入组时，将获得 1 年和最后一次访问的粪便样本以进行微生物组分析。

目前的治疗以及自上次就诊以来的任何治疗变化都将记录在病例报告表中。 任何时候的复发都应与 PGA 和复发时的 PCDAI 一起注意。

粪便钙卫蛋白 每次就诊时，将从每位患者收集一份粪便样本。 1 到 5 克粪便将在 -20 摄氏度下储存。 钙卫蛋白的定量测量将在研究期结束时在中央实验室使用 PhilCal Test (Calpro, Oslo, Norway) 进行。

微生物组的粪便样本 样本将在 -20ºc 下储存，然后将冷冻运输到实验室，并在 -80ºc 下储存。 样本将在研究结束时送往中央实验室（Sheba Medical Center, Tel Hashomer, Israel）。 根据制造商的说明，使用 Norgen Stool DNA 提取试剂盒（Norgen Biotek）从 200 mg 粪便样本中提取 DNA。 提取的 DNA 将通过琼脂糖凝胶电泳 (1% w/v) 进行评估，并通过分光光度法进行量化。 将根据制造商的规格在 Illumina MiSeq 平台上准备文库并进行双端鸟枪宏基因组测序。

匿名化和编码 编码将由当地主要研究者 (PI) 在入组时根据研究中心编号和患者编号进行。 除了主治医师给出的代码外，CRF 不会携带患者的详细信息。 患者详细信息只能由本地 PI 识别并与患者代码匹配，以填补缺失数据。 粪便钙卫蛋白管将仅使用患者的代码进行移动，没有确定的细节。

匹配：

将根据基线特征使用病例对照分析在各组之间匹配患者：年龄、性别、手术指征、手术类型、手术后 PCDAI、肛周疾病、疾病部位/行为、残留疾病。

数据分析：

将使用 SPSS（25.0 版，SPSS, Inc., Chicago, IL, USA）分析数据。 将使用直方图、Q-Q 图和 Kolmogorov-Smirnov 检验评估连续变量的正态分布，并报告为非正态分布变量的中位数（四分位距，IQR）或正态分布变量的均值（标准差，SD）。 分类变量将报告为频率和百分比。 连续变量将使用独立的简单 T 检验或 Mann-Whitney 进行比较，而分类变量将使用卡方检验或 fisher 精确检验进行比较。 连续变量之间的相关性将使用 Spearman rho 相关系数进行评估。

接受抗 TNF α 预防的患者将与接受硫嘌呤预防的患者按 1:1 的比例进行匹配（匹配的病例对照）。 患者将如前所述进行匹配。 连续变量将使用配对样本 T 检验或 Wilcoxon 检验在匹配的患者之间进行比较，而分类变量将使用 McNemar 检验进行比较。 P 值 <0.05 将被视为显着。

样本量：

为了证明组间内窥镜复发率 20% 的差异是显着的，我们需要研究每组 42 名儿童，以便能够拒绝原假设，即组间失败率在概率（功效）为 80 时相等%，I 类错误概率为 0.05。

为了允许不匹配患者的冗余，预计不匹配率为50%，因此需要100名患者。

安全：

该研究不涉及干预。 任何关于在随访期间开始预防或改变治疗的决定均由治疗医师自行决定，不受研究的指导。 临床评估是 IBD 患者常规随访的一部分。 在研究过程中，血液样本被作为标准护理，不需要额外的血液样本。 回盲肠切除术后 6-9 个月的结肠镜检查被认为是标准护理，社会指南强烈推荐，因此不受研究指导，但受公认的临床指南指导。 然而，如临床指示拒绝结肠镜评估的患者将留在研究中以评估临床复发。