メルケル細胞癌、皮膚扁平上皮癌、またはその他の進行性固形腫瘍の患者におけるペムブロリズマブまたはセミプリマブと組み合わせた腫瘍内カブロトリモド
メルケル細胞がん、皮膚扁平上皮がん、またはその他の進行性固形腫瘍：カブロトリモドとペムブロリズマブまたはセミプリマブの併用の第 Ib/II 相試験
これは第 1b/2 相、非盲検、2 部構成、多施設試験であり、メルケル細胞患者におけるカブロトリモドの腫瘍内注射単独および静脈内ペムブロリズマブまたはセミプリマブとの併用の安全性、忍容性、薬物動態、薬力学および予備的有効性を評価するために設計されています。がん、皮膚扁平上皮がん、進行性固形がん。
この試験の第 1b 相は、固定用量のペムブロリズマブとともに投与されたカブロトリモドの漸増または中間用量レベルを評価する 3+3 用量漸増試験です。
研究の第 2 相用量拡大部分は、患者の 2 つの主要コホートで構成されます: メルケル細胞癌と皮膚扁平上皮癌です。 メルケル細胞がんコホートの患者は、固定された標準用量のペムブロリズマブと組み合わせてITカブロトリモドを受け取り、皮膚扁平上皮がんコホートは、固定された標準用量のセミプリマブと組み合わせてITカブロトリモドを受け取ります。 フェーズ 2 の用量拡大は、抗 PD-(L)1 CPI で進行した患者の有効性の予備的推定を提供するように設計されています。
調査の概要
状態
詳細な説明
この調査は 2 段階で実施されます。 第 1 相では、RP2D を特定するために、最大 5 つのカブロトリモドの漸増用量コホートとコホートあたり少なくとも 3 人の患者の登録を使用して、古典的な 3+3 用量漸増デザインで進行性固形腫瘍患者にペムブロリズマブと組み合わせて投与されるカブロトリモドを評価します。 患者は、ペムブロリズマブを追加する前に単剤療法としてカブロトリモドを 2 回投与され、ペムブロリズマブは 2 サイクル目から追加されます。 MTD または最高エスカレーション コホートに到達するか、特定の用量レベルで顕著な有効性が観察され、RP2D に関する決定が下されると、2 つの 2 段階拡張コホート デザインが開始されます。
第 2 相では、メルケル細胞癌または皮膚扁平上皮癌の患者で構成される修正サイモン 2 段階最適設計に従って、2 つの拡大コホートでペムブロリズマブまたはセミプリマブと組み合わせて投与されるカブロトリモドの RP2D を評価します。 以前に抗 PD-(L)1 CPI を受けて進行した人。 メルケル細胞がんコホートの患者は、固定された標準用量のペムブロリズマブと組み合わせてITカブロトリモドを受け取り、皮膚扁平上皮がんコホートは、固定された標準用量のセミプリマブと組み合わせてITカブロトリモドを受け取ります。
第 2 相には、抗 PD-(L)1 療法で進行したメラノーマを含む他の進行性固形腫瘍患者を対象に、カブロトリモドとペムブロリズマブの併用を評価するための探索的拡大コホートが含まれます。
探索的拡大コホートでは、黒色腫患者と、一次メルケル細胞癌コホートへの登録基準を満たさない追加のメルケル細胞癌患者を評価します。 さらに、2 つの探索的コホートが追加され、進行性固形腫瘍を有し、カブロトリモドの皮下投与を使用した IT 注射または肝転移への IT 注射にアクセスできる表在性腫瘍がない患者を評価しました。
IT注射に利用できる皮膚、皮下、またはアクセス可能なリンパ節腫瘍病変のない局所進行性または転移性固形腫瘍を有する最大10人の評価可能な患者のコホートが登録される場合があります(包含基準#4)。 この探索的コホートの包含/除外基準は、それ以外の点では、これらの患者が生検のためにアクセス可能な病変を持つ必要がないことを除いて、第 2 相用量拡大コホートに使用されるものと同じです (包含基準 #5)。 患者は、ペムブロリズマブと組み合わせて、第 2 相の推奨用量である 32 mg を超えない用量でカブロトリモドを皮下投与されます。
研究の種類
入学 (実際)
段階
- フェーズ2
- フェーズ 1
連絡先と場所
研究場所
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Arizona
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Tucson、Arizona、アメリカ、85719
- University of Arizona Cancer Center
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California
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Orange、California、アメリカ、92868
- University of California Irvine
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San Francisco、California、アメリカ、94185
- UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center
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Santa Monica、California、アメリカ、90401
- John Wayne Cancer Institute / Providence St. John's Health Center
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Colorado
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Aurora、Colorado、アメリカ、80045
- University of Colorado Cancer Center
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Englewood、Colorado、アメリカ、80113
- Western States Cancer Center
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Florida
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Miami、Florida、アメリカ、33136
- Sylvester Comprehensive Cancer Center
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Illinois
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Chicago、Illinois、アメリカ、60611
- Northwestern University Feinberg School of Medicine
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Iowa
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Iowa City、Iowa、アメリカ、52242
- Holden Comprehensive Cancer Center
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Kentucky
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Louisville、Kentucky、アメリカ、40241
- Norton Cancer Center
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Massachusetts
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Boston、Massachusetts、アメリカ、02215
- Dana Farber Cancer Institute
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Missouri
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Saint Louis、Missouri、アメリカ、63110
- Washington University St. Louis
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New Hampshire
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Lebanon、New Hampshire、アメリカ、03756
- Dartmouth-Hitchcock Medical Center
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New Jersey
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Paramus、New Jersey、アメリカ、07652
- Valley - Mount Sinai Comprehensive Cancer Center
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New York
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New York、New York、アメリカ、10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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New York、New York、アメリカ、10016
- Perlmutter Cancer Center
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North Carolina
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Durham、North Carolina、アメリカ、27710
- Duke Cancer Institute
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Ohio
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Cincinnati、Ohio、アメリカ、45267
- University of Cincinnati
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Columbus、Ohio、アメリカ、43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
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Oregon
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Portland、Oregon、アメリカ、97239
- Oregon Health and Science University
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Pennsylvania
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Pittsburgh、Pennsylvania、アメリカ、15232
- University of Pittsburgh Medical Center / Hillman Cancer Center
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Texas
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Dallas、Texas、アメリカ、75246
- Sammons Cancer Center
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- MD Anderson Cancer Center
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Houston、Texas、アメリカ、77030
- Baylor College of Medicine
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Washington
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Seattle、Washington、アメリカ、98109
- University of Washington- Seattle Cancer Care Alliance
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West Virginia
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Morgantown、West Virginia、アメリカ、26506
- West Virginia Cancer Institute
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
- 書面によるインフォームドコンセント。
- 18歳以上の男性または女性。
-手術不能で組織学的に診断された固形腫瘍が進行している必要があります。
- フェーズ 2 メルケル細胞がん 線量拡大コホート: 局所進行性または転移性メルケル細胞がん
- フェーズ 2 皮膚扁平上皮がん 用量拡大コホート: 局所進行または転移性皮膚扁平上皮がん
- フェーズ 2 メルケル細胞がん 探索的拡大コホート: 局所進行性または転移性メルケル細胞がん
- フェーズ 2 メラノーマ探索的拡大コホート: 局所進行性または転移性メラノーマ
- 第 2 相皮下投与探索的コホート：局所進行性または転移性固形腫瘍
- 第 2 相肝病変探索的コホート：肝転移を伴う転移性固形腫瘍
第 1b 相、第 2 相メルケル細胞がん用量拡大コホート、第 2 相皮膚扁平上皮細胞がん用量拡大コホート、第 2 相メルケル細胞がん探索的拡大コホート、第 2 相メラノーマ探索的拡大コホート:
触診または超音波によるIT注射の繰り返しに適した少なくとも1つの腫瘍病変。 深い内臓病変への注射は許可されていません。
皮下投与コホートに登録された患者は、皮下投与に適した病変を必要としません。
フェーズ 1b およびフェーズ 2 黒色腫の探索的拡大コホート:
1 つまたは 2 つの病変の新たに得られた生検を提供することに同意し、該当する場合は生検を繰り返すことに同意します。
フェーズ 1b:
治験責任医師の意見では、患者は治療から臨床的利益を得る可能性があるか、忍容性のために特定の形式の標準治療に不適格であるか、または患者が1つ以上の確立された標準的な医療抗がん治療に失敗しました。 抗 PD-(L)1 または抗 CTLA-4 抗体 CPI への曝露は許可されていますが、必須ではありません。
フェーズ 2 メルケル細胞がん用量拡大コホート:
私。 アベルマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブの少なくとも最小サイクル数。 -アベルマブまたはペムブロリズマブと組み合わせた最新の先行療法を含む、以前の抗CTLA-4抗体療法は許可されていますが、必須ではありません。
ii. -アベルマブまたはペムブロリズマブ療法による治療中に進行性疾患が確認された、
フェーズ 2 皮膚扁平上皮がん用量拡大コホート
私。 セミプリマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブの少なくとも最小サイクル数。 セミプリマブ、ニボルマブ、またはペムブロリズマブと組み合わせた最新の先行療法を含む、以前のイピリムマブ療法は許可されていますが、必須ではありません。
ii. -セミプリマブまたはペムブロリズマブ療法で確認された進行性疾患
第 2 相 MCC および黒色腫の探索的拡大コホートおよび第 2 相皮下投与の探索的拡大コホート:
私。 -抗PD-（L）1抗体による治療期間は、進行が確認されたこの研究に登録される前の最新の先行療法として8週間以上です。 抗 PD-(L)1 は、転移性または局所進行性メルケル細胞癌または黒色腫に対して投与されました。 -抗PD-（L）1療法と組み合わせた最新の療法を含む、以前のイピリムマブ療法は許可されていますが、必須ではありません。
ii.抗PD-(L)1抗体療法で進行が確認された患者
フェーズ 1b およびフェーズ 2 黒色腫の探索的拡大コホート:
-RECIST 1.1で定義されているように、少なくとも2つの標的病変を伴うRECIST 1.1ごとの評価可能な疾患。 有効性の評価には、注射可能な標的病変と注射不可能な標的病変の両方を選択する必要があります。
研究のフェーズ2拡張部分では、局所進行性または転移性疾患に対する全身治療の最大4つの以前のライン。
- 第 2 相メルケル細胞がんおよび黒色腫の探索的拡大コホートおよび第 2 相皮下投与探索的コホート
出産の可能性のある女性患者の場合、1) 子宮摘出術、両側卵管結紮術、または両側卵巣摘出術を受けていない女性、または 2) 閉経後少なくとも 12 か月連続していない [つまり、妊娠中のいずれかの時点で月経があった女性] として定義されます。過去 12 か月連続]):
•カブロトリモドの投与前の少なくとも30日間、カブロトリモド、ペムブロリズマブ、またはセミプリマブによる治療中、およびカブロトリモド、ペムブロリズマブ、またはセミプリマブの最後の投与後少なくとも4か月間、以下の効果的な避妊方法のいずれかを使用する意思がある：
私。妊娠につながる可能性のあるパートナーとの性交を完全に控えること
ii. -カブロトリモドの初回投与前に少なくとも3か月連続して使用されたホルモン避妊薬（経口、非経口、または経皮）
iii. 子宮内避妊器具
iii. バリア避妊（すなわち、コンドーム、キャップ、横隔膜、または殺精子剤を含むスポンジ）
精管切除を受けていない男性患者の場合：
•カブロトリモドの投与前の少なくとも30日間、カブロトリモド、ペムブロリズマブ、またはセミプリマブによる治療中、およびカブロトリモド、ペムブロリズマブ、またはセミプリマブの最後の投与後少なくとも4か月間、以下の効果的な避妊方法のいずれかを使用する意思がある：
私。出産の可能性のある女性パートナーとの性交を完全に控えること
ii. -カブロトリモドの初回投与前に少なくとも3か月連続してホルモン避妊（経口、非経口、または経皮）の女性パートナーによる使用
iii. 子宮内避妊具の女性パートナーによる使用
iii. バリア避妊（すなわち、コンドーム、キャップ、横隔膜、または殺精子剤を含むスポンジ）
CPI関連の有害事象の履歴について：
私。 CPI関連のAE（irAEを含む）がG0-1に解消され、カブロトリモドの初回投与前の少なくとも4週間、これらのirAEの改善のためのコルチコステロイドは使用されていません。 管理された甲状腺機能低下症および管理された副腎機能不全は、線量が除外基準 #13 に記載された閾値を超えない限り、この基準の例外です。
ii. CPI からの CTCAE G4 irAE の履歴はありません。 iii. CPI からの CTCAE G3 irAE の履歴はありません。 CPI による CTCAE G3 irAE の病歴があり、12 週間以内のステロイド治療を必要とする患者は、リスクとベネフィットの評価によって裏付けられ、メディカルモニターとの話し合いの後、治験責任医師の裁量で考慮される場合があります。
- 十分な臓器機能。
- プロトコルおよびその中の制限と評価を順守する能力と意欲がある。
除外基準:
- -カブロトリモド、化学療法または生物学的癌治療の最初の投与前の2週間または5半減期（どちらか長い方）以内の低分子またはチロシンキナーゼ阻害剤 6週間以内のカブロトリモド、ニトロソウレア、または放射性同位体の最初の投与前の3週間以内カブロトリモドの初回投与前、または 4 週間以上前に投与されたがん治療薬による AE からの CTCAE G1 またはそれ以上の回復なし。
- -ホスホロチオエートオリゴヌクレオチドに対する既知の過敏症、またはTLR9アゴニスト薬への以前の曝露。
- -ペンブロリズマブ、セミプリマブまたは別の抗PD-（L）1モノクローナル抗体による治療に対する以前の重度の過敏反応。
- 東部共同腫瘍学グループのパフォーマンスステータス (ECOG PS) >1。
- 症候性腹水または胸水。 治療的胸腔穿刺や腹腔穿刺などの治療を受け、臨床的に安定しており、2 週間以内にドレナージ手順を繰り返す必要がないと定義されているこれらの状態の患者は、メディカルモニターとの話し合いの後に考慮することができます。
- -既知の活動性CNS転移および/または癌性髄膜炎。 -以前に治療された脳転移のある患者は、カブロトリモドの初回投与前に少なくとも4週間臨床的に安定しており、脳転移の新規または拡大の証拠がなく、初回投与の少なくとも14日前にステロイドを使用していない場合に参加できますカブロトリモド。
- -血液悪性腫瘍、悪性原発性脳腫瘍または悪性肉腫の既知の病歴、または別の悪性原発性固形腫瘍（研究中のものを除く）、次の例外：1）その病気の証拠のない潜在的に治癒的な治療を受けた患者カブロトリモドの初回投与前の 3 年間。 2) 皮膚の基底細胞がん、表在性膀胱がん、皮膚の扁平上皮がん、上皮内子宮頸がん、またはその他の上皮内がんの根治的切除に成功した患者; 3) カブロトリモドの初回投与前3年以内に治療を必要としない安定した慢性リンパ性白血病。
- -昨年以内に全身ステロイドまたは免疫抑制剤を必要とする、または必要とした重大な自己免疫疾患。 以下は排他的ではありません: 1) 白斑、解決された喘息/アトピー、および限られた湿疹; 2) 気管支拡張剤の断続的使用または局所ステロイド注射を必要とする状態; 3) ホルモン補充で安定している甲状腺機能低下症または副腎機能不全;または 4) 選択基準 #10 および除外基準 #11 が満たされている場合、チェックポイント阻害剤療法に関連する irAE。
- -カブロトリモドの初回投与前の15日以内に炎症または自己免疫症状を治療するための全身性コルチコステロイドの使用、または30日以内の他の免疫抑制薬の使用。 吸入および局所コルチコステロイドは許可されています。 甲状腺機能低下症または副腎機能不全には、最大 10 mg/日のプレドニゾンまたは同等物が許可されます。
- -カブロトリモドの初回投与前30日以内に治験薬を受け取ったか治験デバイスで治療されたか、または最後の治験薬投与後30日以内に他の治験薬またはデバイス研究を開始します。
- -治験責任医師が研究の結果を妨害する可能性が高い、または参加に追加のリスクをもたらす可能性があると判断した外科的または医学的状態の病歴または臨床的証拠、例えば、血管、心臓、肺、胃腸、婦人科、血液、神経、新生物、腎臓、内分泌または免疫不全、または臨床的に重要な活動性精神障害または虐待障害。
- -カブロトリモド、ペムブロリズマブ、またはセミプリマブの最終投与後4か月までの研究の予測期間内に、妊娠中または授乳中、または妊娠または父親の子供を期待している。
- -カブロトリモド注射前の抗ヒスタミン前投薬として使用されるH1ブロッカー（例、ジフェンヒドラミン、セチリジン）およびH2ブロッカー（例、ファモチジン）の使用を妨げるアレルギーまたは不耐性。
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：順次割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：用量漸増フェーズ 1b
ペムブロリズマブと組み合わせたカブロトリモドの第 2 相推奨用量を決定します。
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カブロトリモドの腫瘍内投与。
米国の処方情報に従ってペンブロリズマブを投与する。
カブロトリモドの皮下投与
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実験的：用量拡大フェーズ 2;メルケル細胞がん
抗 PD-1 / 抗 PD-L1 療法で進行した進行メルケル細胞癌患者におけるカブロトリモドとペムブロリズマブの安全性と予備的有効性を判断します。
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カブロトリモドの腫瘍内投与。
米国の処方情報に従ってペンブロリズマブを投与する。
カブロトリモドの皮下投与
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実験的：用量拡大フェーズ 2、皮膚扁平上皮がん
抗PD-1で進行した進行皮膚扁平上皮癌患者におけるカブロトリモドとセミプリマブの安全性と予備的有効性を決定します。
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カブロトリモドの腫瘍内投与。
カブロトリモドの皮下投与
米国の処方情報によるセミプリマブの投与。
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実験的：探索的フェーズ 2、メルケル細胞カリノーマ
抗 PD-1 / 抗 PD-L1 療法で進行した進行メルケル細胞癌患者におけるカブロトリモドとペムブロリズマブの安全性と予備的な有効性を判断します。
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カブロトリモドの腫瘍内投与。
米国の処方情報に従ってペンブロリズマブを投与する。
カブロトリモドの皮下投与
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実験的：探索的フェーズ 2、皮下投与コホート
抗 PD-1 / 抗 PD-L1 療法で進行した、皮膚、皮下、またはアクセス可能なリンパ節腫瘍病変のない患者におけるカブロトリモドとペムブロリズマブの安全性と予備的有効性を判断します。
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カブロトリモドの腫瘍内投与。
米国の処方情報に従ってペンブロリズマブを投与する。
カブロトリモドの皮下投与
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実験的：探索的フェーズ 2、メラノーマ
抗 PD-1 / 抗 PD-L1 療法で進行した局所進行性または転移性メラノーマ患者におけるカブロトリモドとペムブロリズマブの安全性と予備的有効性を判断します。
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カブロトリモドの腫瘍内投与。
米国の処方情報に従ってペンブロリズマブを投与する。
カブロトリモドの皮下投与
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実験的：探索的フェーズ 2、肝病変
抗 PD-1 / 抗 PD-L1 療法で進行した肝転移を伴う転移性固形腫瘍患者におけるカブロトリモドとペムブロリズマブの安全性と予備的有効性を判断します。
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カブロトリモドの腫瘍内投与。
米国の処方情報に従ってペンブロリズマブを投与する。
カブロトリモドの皮下投与
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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カブロトリモド単独およびペムブロリズマブまたはセミプリマブとの併用の有害事象
時間枠：勉強36日目
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CTCAE v5.0 によって評価された、治療に関連した有害事象が発生した参加者の数
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勉強36日目
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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フェーズ 2 の推奨用量
時間枠：12ヶ月
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さらなる開発のために、カブロトリモドと併用レジメンの用量を推奨する
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12ヶ月
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RECIST v1.1 ごとの客観的奏効率 (ORR)
時間枠：24ヶ月
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ORR は、RECIST v1.1 を使用して、全体およびコホート/サブグループごとに計算されます。
サブグループは、以前の暴露と免疫チェックポイント阻害剤への反応に基づいて有効性分析のために定義されます。
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24ヶ月
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ベースライン時、カブロトリモド単剤療法後、およびカブロトリモドとペムブロリズマブまたはセミプリマブの両方の併用療法後に、腫瘍浸潤リンパ球、PD-L1、およびその他のチェックポイント発現を含む相関バイオマーカーの変化を測定します。
時間枠：勉強36日目
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FFPE生検のIHCは、マーカーを評価するために使用されます。
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勉強36日目
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ベースライン時、カブロトリモド単剤療法後、およびカブロトリモドとペムブロリズマブまたはセミプリマブの併用療法後の遺伝子発現プロファイルの変化を測定します。
時間枠：勉強36日目
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遺伝子発現に関する選択された遺伝子発現プロファイリングは、nCounter (NanoString Technologies) を使用して実行されます。
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勉強36日目
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協力者と研究者
スポンサー
捜査官
- スタディディレクター：Exicure Inc.、Exicure, Inc.
出版物と役立つリンク
便利なリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (実際)
研究の完了 (実際)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
キーワード
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- AST-008-102
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
IPD プランの説明
IPD 共有時間枠
IPD 共有アクセス基準
IPD 共有サポート情報タイプ
- 研究プロトコル
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。