Cavrotolimod Intratumoral Combinado com Pembrolizumab ou Cemiplimab em Pacientes com Carcinoma de Células de Merkel, Carcinoma de Células Escamosas Cutâneo ou Outros Tumores Sólidos Avançados

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito.
2. Homem ou mulher ≥18 anos de idade.

3. Deve ter um tumor sólido avançado inoperável diagnosticado histologicamente.

   • Coorte de Expansão da Dose de Carcinoma de Células de Merkel Fase 2: Carcinoma de Células de Merkel localmente avançado ou metastático
   • Coorte de Expansão da Dose de Carcinoma Espinocelular Cutâneo de Fase 2: carcinoma escamoso cutâneo localmente avançado ou metastático
   • Coorte de Expansão Exploratória de Carcinoma de Células de Merkel Fase 2: carcinoma de células de Merkel localmente avançado ou metastático
   • Coorte de expansão exploratória de melanoma de fase 2: melanoma localmente avançado ou metastático
   • Coorte Exploratória de Dosagem Subcutânea Fase 2: Tumores sólidos localmente avançados ou metastáticos
   • Coorte Exploratória de Lesões Hepáticas de Fase 2: tumores sólidos metastáticos com metástases hepáticas

4. Fase 1b, Coorte de Expansão de Dose de Carcinoma de Células de Merkel Fase 2, Coorte de Expansão de Dose de Carcinoma de Células Escamosas Cutâneo de Fase 2, Coorte de Expansão Exploratória de Carcinoma de Células de Merkel Fase 2, Coorte de Expansão Exploratória de Melanoma de Fase 2:

   Pelo menos uma lesão tumoral passível de injeção IT repetida por palpação ou ultrassom. A injeção de lesões viscerais profundas não é permitida.

   Os pacientes inscritos na coorte de dosagem subcutânea não precisam de lesões passíveis de dosagem subcutânea.

5. Coorte de expansão exploratória de melanoma de fase 1b e fase 2:

   Concorda em fornecer uma biópsia recém-obtida de uma ou duas lesões e concorda em repetir biópsias, se aplicável.

6. Fase 1b:

   Na opinião do investigador, o paciente pode obter benefício clínico do tratamento ou é inelegível para uma forma específica de terapia padrão devido à tolerabilidade, ou o paciente falhou em uma ou mais terapias anticancerígenas médicas padrão estabelecidas. A exposição a CPIs de anticorpo anti-PD-(L)1 ou anti-CTLA-4 é permitida, mas não obrigatória.

   Coorte de Expansão de Dose de Carcinoma de Células de Merkel Fase 2:

   eu. Pelo menos um número mínimo de ciclos de avelumabe, nivolumabe ou pembrolizumabe. A terapia anterior com anticorpo anti-CTLA-4, incluindo a terapia precedente mais recente em combinação com avelumabe ou pembrolizumabe, é permitida, mas não obrigatória.

   ii. Doença progressiva confirmada durante o tratamento com terapia com avelumabe ou pembrolizumabe,

   Coorte de Expansão de Dose de Carcinoma Espinocelular Cutâneo de Fase 2

   eu. Pelo menos um número mínimo de ciclos de cemiplimabe, nivolumabe ou pembrolizumabe. A terapia anterior com ipilimumabe, incluindo a terapia precedente mais recente em combinação com cemiplimabe, nivolumabe ou pembrolizumabe, é permitida, mas não obrigatória.

   ii. Doença progressiva confirmada em terapia com cemiplimabe ou pembrolizumabe

   Coorte de Expansão Exploratória de MCC e Melanoma de Fase 2 e Coorte de Expansão Exploratória de Dosagem Subcutânea de Fase 2:

   eu. Duração do tratamento com anticorpo anti-PD-(L)1 ≥8 semanas como a terapia anterior mais recente antes de ser incluído neste estudo com progressão confirmada. Anti-PD-(L)1 foi administrado para carcinoma de células de Merkel metastático ou localmente avançado ou melanoma. A terapia anterior com ipilimumabe, incluindo a terapia mais recente em combinação com a terapia anti-PD-(L)1, é permitida, mas não obrigatória.

   ii. Doença progressiva confirmada em terapia com anticorpo anti-PD-(L)1

7. Coorte de expansão exploratória de melanoma de fase 1b e fase 2:

   Doença avaliável por RECIST 1.1 com pelo menos duas lesões-alvo conforme definido por RECIST 1.1. As lesões-alvo injetáveis ​​e não injetáveis ​​devem ser escolhidas para avaliação de eficácia.

8. Para as partes de expansão da Fase 2 do estudo, um máximo de 4 linhas anteriores de tratamento sistêmico para doença localmente avançada ou metastática.

   • Coorte Exploratória de Expansão de Carcinoma de Células de Merkel e Melanoma de Fase 2 e Coorte Exploratória de Dosagem Subcutânea de Fase 2

9. Para pacientes do sexo feminino em idade fértil, definidas como mulheres que 1) não foram submetidas a histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral ou 2) não estiveram na pós-menopausa por pelo menos 12 meses consecutivos [ou seja, tiveram menstruação em qualquer momento durante o últimos 12 meses consecutivos]):

   • Disposto a usar um dos seguintes métodos eficazes de contracepção por pelo menos 30 dias antes da administração de cavrotolimod, durante o tratamento com cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab e por pelo menos quatro meses após a última dose de cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab:

   eu. Abstinência total de relações sexuais com um parceiro que possa resultar em gravidez

   ii. Contracepção hormonal (oral, parenteral ou transdérmica) usada por pelo menos 3 meses consecutivos antes da primeira dose de cavrotolimod

   iii. Dispositivo anticoncepcional intrauterino

   iii. Contracepção de barreira (ou seja, preservativo, gorro, diafragma ou esponja com espermicida)

   Para pacientes do sexo masculino que não fizeram vasectomia:

   • Disposto a usar um dos seguintes métodos eficazes de contracepção por pelo menos 30 dias antes da administração de cavrotolimod, durante o tratamento com cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab e por pelo menos quatro meses após a última dose de cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab:

   eu. Abstinência total de relações sexuais com uma parceira com potencial para engravidar

   ii. Uso pela parceira de contracepção hormonal (oral, parenteral ou transdérmica) por pelo menos 3 meses consecutivos antes da primeira dose de cavrotolimod

   iii. Uso pela parceira de dispositivo anticoncepcional intrauterino

   iii. Contracepção de barreira (ou seja, preservativo, gorro, diafragma ou esponja com espermicida)

10. Com relação ao histórico de eventos adversos relacionados ao CPI:

    eu. Resolução de EAs relacionados a CPI (incluindo irAEs) para G0-1 ​​e sem corticosteroides para a melhora desses irAEs por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de cavrotolimod. O hipotireoidismo controlado e a insuficiência adrenal controlada são exceções a esse critério, desde que as doses não excedam o limite descrito no critério de exclusão nº 13.

    ii. Sem histórico de CTCAE G4 irAEs de CPI. iii. Sem histórico de CTCAE G3 irAEs de CPI. Pacientes com histórico de CTCAE G3 irAEs de CPI que requerem tratamento com esteróides por não mais de 12 semanas podem ser considerados a critério do Investigador se apoiados por uma avaliação de risco-benefício e após discussão com o Monitor Médico.

11. Função adequada dos órgãos.
12. Capaz e disposto a cumprir o protocolo e as restrições e avaliações nele contidas.

Critério de exclusão:

1. Molécula pequena ou inibidor de tirosina quinase dentro de 2 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose de cavrotolimod, quimioterapia ou terapia biológica contra o câncer dentro de 3 semanas antes da primeira dose de cavrotolimod, nitrosourea ou radioisótopo dentro de 6 semanas antes da primeira dose de cavrotolimod, ou não recuperação para CTCAE G1 ou melhor dos EAs devido à terapêutica do câncer administrada mais de 4 semanas antes.
2. Hipersensibilidade conhecida a qualquer oligonucleotídeo fosforotioato ou exposição prévia a um fármaco agonista de TLR9.
3. Reação de hipersensibilidade grave prévia ao tratamento com pembrolizumabe, cemiplimabe ou outro anticorpo monoclonal anti-PD-(L)1.
4. Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) >1.
5. Ascite sintomática ou derrame pleural. Um paciente com essas condições que recebeu tratamento como toracocentese terapêutica ou paracentese e está clinicamente estável, definido como não necessitando repetir o procedimento de drenagem dentro de 2 semanas, pode ser considerado após discussão com o Monitor Médico.
6. Metástases SNC ativas conhecidas e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que estejam clinicamente estáveis ​​por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de cavrotolimod, não tenham evidência de metástases cerebrais novas ou crescentes e estejam sem esteroides por pelo menos 14 dias antes da primeira dose de cavrotolimod.
7. História conhecida de malignidade hematológica, tumor cerebral primário maligno ou sarcoma maligno, ou de outro tumor sólido primário maligno (diferente daquele em estudo), com as seguintes exceções: 1) pacientes submetidos a terapia potencialmente curativa sem evidência dessa doença por 3 anos antes da primeira dose de cavrotolimod; 2) pacientes submetidos à ressecção definitiva bem-sucedida de carcinoma basocelular da pele, câncer superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele, câncer cervical in situ ou outros cânceres in situ; 3) leucemia linfocítica crônica estável que não requer tratamento dentro de 3 anos antes da primeira dose de cavrotolimod.
8. Doença autoimune significativa que requer ou necessitou de esteróides sistêmicos ou agentes imunossupressores no último ano. Os seguintes não são excludentes: 1) vitiligo, asma/atopia resolvida e eczema limitado; 2) condições que requerem uso intermitente de broncodilatadores ou injeções locais de esteroides; 3) hipotireoidismo ou insuficiência adrenal estável com reposição hormonal; ou 4) irAEs relacionados à terapia com inibidor de checkpoint, desde que o critério de inclusão nº 10 e o critério de exclusão nº 11 sejam atendidos.
9. Uso de corticosteroides sistêmicos para tratar sintomas inflamatórios ou autoimunes em até 15 dias ou outras drogas imunossupressoras em até 30 dias antes da primeira dose de cavrotolimod. Corticosteroides inalatórios e tópicos são permitidos. Até 10 mg/dia de prednisona ou equivalente é permitido para hipotireoidismo ou insuficiência adrenal.
10. Recebeu um produto experimental ou foi tratado com um dispositivo experimental dentro de 30 dias antes da primeira dose de cavrotolimod ou iniciará qualquer outro produto experimental ou estudo de dispositivo dentro de 30 dias após a última administração do medicamento do estudo.
11. Histórico ou evidência clínica de qualquer condição cirúrgica ou médica que o investigador julgue como provável que interfira nos resultados do estudo ou represente um risco adicional na participação, por exemplo, doença rapidamente progressiva ou descontrolada envolvendo um sistema de órgão importante - vascular, cardíaco, pulmonar, distúrbios gastrointestinais, ginecológicos, hematológicos, neurológicos, neoplásicos, renais, endócrinos ou uma imunodeficiência, ou distúrbios psiquiátricos ativos ou de abuso clinicamente significativos.
12. Grávida ou amamentando ou esperando conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo até 4 meses após a última dose de cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab.
13. Alergia ou intolerância que impeça o uso de bloqueadores H1 (por exemplo, difenidramina, cetirizina) e bloqueadores H2 (por exemplo, famotidina) usados ​​como pré-medicação anti-histamínica antes da injeção de cavrotolimod.