Cavrotolimod intratumoral combinado con pembrolizumab o cemiplimab en pacientes con carcinoma de células de Merkel, carcinoma cutáneo de células escamosas u otros tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito.
2. Hombre o mujer ≥18 años de edad.

3. Debe tener un tumor sólido avanzado inoperable diagnosticado histológicamente.

   • Cohorte de expansión de dosis de carcinoma de células de Merkel de fase 2: carcinoma de células de Merkel localmente avanzado o metastásico
   • Cohorte de expansión de dosis de carcinoma cutáneo de células escamosas de fase 2: carcinoma cutáneo de células escamosas localmente avanzado o metastásico
   • Cohorte de expansión exploratoria del carcinoma de células de Merkel de fase 2: carcinoma de células de Merkel localmente avanzado o metastásico
   • Cohorte de expansión exploratoria de melanoma de fase 2: melanoma metastásico o localmente avanzado
   • Cohorte exploratoria de dosificación subcutánea de fase 2: tumores sólidos metastásicos o localmente avanzados
   • Cohorte exploratoria de lesiones hepáticas de fase 2: tumores sólidos metastásicos con metástasis hepáticas

4. Fase 1b, Fase 2 Carcinoma de células de Merkel Cohorte de expansión de dosis, Fase 2 Carcinoma cutáneo de células escamosas Cohorte de expansión de dosis, Fase 2 Carcinoma de células de Merkel Cohorte de expansión exploratoria, Fase 2 Cohorte de expansión exploratoria de melanoma:

   Al menos una lesión tumoral susceptible de inyección IT repetida mediante palpación o ecografía. No se permite la inyección de lesiones viscerales profundas.

   Los pacientes inscritos en la cohorte de dosificación subcutánea no necesitan lesiones susceptibles de dosificación subcutánea.

5. Cohorte de expansión exploratoria de melanoma de fase 1b y fase 2:

   Acepta proporcionar una biopsia recién obtenida de una o dos lesiones y acepta repetir las biopsias, si corresponde.

6. Fase 1b:

   En opinión del investigador, el paciente puede obtener un beneficio clínico del tratamiento o no es elegible para una forma particular de terapia estándar debido a la tolerabilidad, o el paciente falló en una o más terapias médicas estándar contra el cáncer establecidas. La exposición a CPI de anticuerpos anti-PD-(L)1 o anti-CTLA-4 está permitida pero no es obligatoria.

   Cohorte de expansión de dosis de carcinoma de células de Merkel de fase 2:

   i. Al menos un número mínimo de ciclos de avelumab, nivolumab o pembrolizumab. La terapia previa con anticuerpos anti-CTLA-4, incluida la terapia anterior más reciente en combinación con avelumab o pembrolizumab, está permitida pero no es obligatoria.

   ii. Enfermedad progresiva confirmada durante el tratamiento con avelumab o pembrolizumab,

   Cohorte de expansión de dosis de carcinoma cutáneo de células escamosas en fase 2

   i. Al menos un número mínimo de ciclos de cemiplimab, nivolumab o pembrolizumab. La terapia previa con ipilimumab, incluida la terapia anterior más reciente en combinación con cemiplimab, nivolumab o pembrolizumab, está permitida pero no es obligatoria.

   ii. Enfermedad progresiva confirmada en terapia con cemiplimab o pembrolizumab

   Cohorte de expansión exploratoria de MCC y melanoma de fase 2 y Cohorte de expansión exploratoria de dosificación subcutánea de fase 2:

   i. Duración del tratamiento con anticuerpo anti-PD-(L)1 ≥8 semanas como la terapia anterior más reciente antes de inscribirse en este estudio con progresión confirmada. Se administró anti-PD-(L)1 para carcinoma de células de Merkel o melanoma metastásico o localmente avanzado. La terapia previa con ipilimumab, incluida la terapia más reciente en combinación con la terapia anti-PD-(L)1, está permitida pero no es obligatoria.

   ii. Enfermedad progresiva confirmada en terapia con anticuerpos anti-PD-(L)1

7. Cohorte de expansión exploratoria de melanoma de fase 1b y fase 2:

   Enfermedad evaluable según RECIST 1.1 con al menos dos lesiones diana según lo definido por RECIST 1.1. Tanto las lesiones diana inyectables como las no inyectables deben elegirse para la evaluación de la eficacia.

8. Para las porciones de expansión de Fase 2 del estudio, un máximo de 4 líneas previas de tratamiento sistémico para enfermedad metastásica o localmente avanzada.

   • Cohortes de expansión exploratoria de fase 2 para carcinoma de células de Merkel y melanoma y cohorte exploratoria de dosificación subcutánea de fase 2

9. Para pacientes femeninas en edad fértil, definidas como mujeres que 1) no se han sometido a una histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral o 2) no han sido posmenopáusicas durante al menos 12 meses consecutivos [es decir, han tenido menstruación en cualquier momento durante el 12 meses consecutivos anteriores]):

   • Dispuesta a usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos efectivos durante al menos 30 días antes de la administración de cavrotolimod, durante el tratamiento con cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab, y durante al menos cuatro meses después de la última dosis de cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab:

   i. Abstinencia total de relaciones sexuales con una pareja que pueda resultar en embarazo

   ii. Anticoncepción hormonal (oral, parenteral o transdérmica) utilizada durante al menos 3 meses consecutivos antes de la primera dosis de cavrotolimod

   iii. Dispositivo anticonceptivo intrauterino

   iii. Anticoncepción de barrera (es decir, condón, gorra, diafragma o esponja con espermicida)

   Para pacientes masculinos que no han tenido una vasectomía:

   • Dispuesta a usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos efectivos durante al menos 30 días antes de la administración de cavrotolimod, durante el tratamiento con cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab, y durante al menos cuatro meses después de la última dosis de cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab:

   i. Abstinencia total de relaciones sexuales con una pareja femenina en edad fértil

   ii. Uso por parte de la pareja femenina de anticonceptivos hormonales (orales, parenterales o transdérmicos) durante al menos 3 meses consecutivos antes de la primera dosis de cavrotolimod

   iii. Uso por parte de la pareja femenina de un dispositivo anticonceptivo intrauterino

   iii. Anticoncepción de barrera (es decir, condón, gorra, diafragma o esponja con espermicida)

10. Con respecto a la historia de eventos adversos relacionados con CPI:

    i. Resolución de los EA relacionados con la CPI (incluidos los irAE) a G0-1 ​​y sin corticosteroides para la mejora de esos irAE durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de cavrotolimod. El hipotiroidismo controlado y la insuficiencia suprarrenal controlada son excepciones a este criterio, siempre que las dosis no excedan el umbral descrito en el criterio de exclusión n.º 13.

    ii. Sin antecedentes de CTCAE G4 irAE del CPI. iii. Sin antecedentes de CTCAE G3 irAE del CPI. Los pacientes con antecedentes de CTCAE G3 irAE de CPI que requieren tratamiento con esteroides durante no más de 12 semanas pueden ser considerados a discreción del investigador si están respaldados por una evaluación de riesgo-beneficio y después de una discusión con el monitor médico.

11. Función adecuada de los órganos.
12. Capaz y dispuesto a cumplir con el protocolo y las restricciones y evaluaciones en él.

Criterio de exclusión:

1. Inhibidor de la tirosina cinasa o de molécula pequeña en las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis de cavrotolimod, quimioterapia o terapia biológica contra el cáncer en las 3 semanas anteriores a la primera dosis de cavrotolimod, nitrosourea o radioisótopo en las 6 semanas antes de la primera dosis de cavrotolimod, o no recuperación a CTCAE G1 o mejor de los AA debido a tratamientos contra el cáncer administrados más de 4 semanas antes.
2. Hipersensibilidad conocida a cualquier oligonucleótido de fosforotioato o exposición previa a un fármaco agonista de TLR9.
3. Reacción de hipersensibilidad severa previa al tratamiento con pembrolizumab, cemiplimab u otro anticuerpo monoclonal anti-PD-(L)1.
4. Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG PS) >1.
5. Ascitis sintomática o derrame pleural. Un paciente con estas condiciones que haya recibido tratamiento como toracocentesis o paracentesis terapéutica y esté clínicamente estable, definido como que no requiere repetir el procedimiento de drenaje dentro de 2 semanas, puede ser considerado después de discutirlo con el Monitor Médico.
6. Metástasis del SNC activas conocidas y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén clínicamente estables durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de cavrotolimod, no tengan evidencia de metástasis cerebrales nuevas o en aumento y no hayan tomado esteroides durante al menos 14 días antes de la primera dosis de cavrotolimod. cavrotolimod.
7. Antecedentes conocidos de una neoplasia hematológica maligna, tumor cerebral primario maligno o sarcoma maligno, o de otro tumor sólido primario maligno (distinto del que se encuentra en estudio), con las siguientes excepciones: 1) pacientes que se han sometido a una terapia potencialmente curativa sin evidencia de esa enfermedad durante 3 años antes de la primera dosis de cavrotolimod; 2) pacientes que se sometieron a una resección definitiva exitosa de carcinoma de células basales de la piel, cáncer de vejiga superficial, carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de cuello uterino in situ u otros cánceres in situ; 3) leucemia linfocítica crónica estable que no requiere tratamiento en los 3 años anteriores a la primera dosis de cavrotolimod.
8. Enfermedad autoinmune significativa que requiere o requirió esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores en el último año. Los siguientes no son excluyentes: 1) vitíligo, asma/atopia resuelta y eccema limitado; 2) condiciones que requieren el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides; 3) hipotiroidismo o insuficiencia suprarrenal estable con reemplazo hormonal; o 4) irAE relacionados con la terapia con inhibidores de puntos de control, siempre que se cumplan el criterio de inclusión n.° 10 y el criterio de exclusión n.° 11.
9. Uso de corticosteroides sistémicos para tratar síntomas inflamatorios o autoinmunes dentro de los 15 días u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de cavrotolimod. Los corticosteroides inhalados y tópicos están permitidos. Se permiten hasta 10 mg/día de prednisona o equivalente para el hipotiroidismo o la insuficiencia suprarrenal.
10. Recibió un producto en investigación o fue tratado con un dispositivo en investigación dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis de cavrotolimod o comenzará cualquier otro estudio de producto o dispositivo en investigación dentro de los 30 días posteriores a la última administración del fármaco del estudio.
11. Historial o evidencia clínica de cualquier afección médica o quirúrgica que el investigador considere probable que interfiera con los resultados del estudio o que represente un riesgo adicional para participar, por ejemplo, una enfermedad rápidamente progresiva o no controlada que involucre un sistema de órganos principal: vascular, cardíaco, pulmonar, trastornos gastrointestinales, ginecológicos, hematológicos, neurológicos, neoplásicos, renales, endocrinos o de inmunodeficiencia, o trastornos psiquiátricos activos o de abuso clínicamente significativos.
12. Embarazada o amamantando o esperando concebir o tener hijos dentro de la duración proyectada del estudio hasta 4 meses después de la última dosis de cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab.
13. Alergia o intolerancia que impide el uso de bloqueadores H1 (p. ej., difenhidramina, cetirizina) y bloqueadores H2 (p. ej., famotidina) utilizados como premedicación antihistamínica antes de la inyección de cavrotolimod.