Intratumorální kavrotolimod v kombinaci s pembrolizumabem nebo cemiplimabem u pacientů s karcinomem z Merkelových buněk, kožním spinocelulárním karcinomem nebo jinými pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

1. Písemný informovaný souhlas.
2. Muž nebo žena ve věku ≥ 18 let.

3. Musí mít pokročilý neoperabilní histologicky diagnostikovaný solidní nádor.

   • Fáze 2 kohorta rozšíření dávky karcinomu z Merkelových buněk: lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom z Merkelových buněk
   • Fáze 2 kohorta expanze dávky kožního spinocelulárního karcinomu: lokálně pokročilý nebo metastatický kožní spinocelulární karcinom
   • Fáze 2 Explorativní expanzní kohorta Merkelových buněk: lokálně pokročilý nebo metastatický karcinom z Merkelových buněk
   • Kohorta explorativní expanze melanomu fáze 2: Lokálně pokročilý nebo metastatický melanom
   • Fáze 2 Subkutánní dávkovací explorativní kohorta: Lokálně pokročilé nebo metastatické solidní nádory
   • Explorativní kohorta jaterních lézí fáze 2: metastatické solidní nádory s metastázami v játrech

4. Fáze 1b, fáze 2 kohorta expanze dávky karcinomu Merkelových buněk, kohorta expanze dávky kožního spinocelulárního karcinomu fáze 2, kohorta expanzní expanze explorativního karcinomu z Merkelových buněk fáze 2, kohorta explorační expanze melanomu fáze 2:

   Alespoň jedna nádorová léze vhodná k opakované IT injekci prostřednictvím palpace nebo ultrazvuku. Injekce hlubokých viscerálních lézí není povolena.

   Pacienti zařazení do kohorty se subkutánním podáváním nepotřebují léze vhodné pro subkutánní podávání.

5. Kohorta explorativní expanze melanomu fáze 1b a fáze 2:

   Souhlasí s poskytnutím nově získané biopsie jedné nebo dvou lézí a souhlasí s opakováním biopsií, je-li to možné.

6. Fáze 1b:

   Podle názoru zkoušejícího může mít pacient z léčby klinický prospěch nebo není způsobilý pro konkrétní formu standardní terapie kvůli snášenlivosti, nebo u pacienta selhala jedna nebo více zavedených standardních lékařských protirakovinných terapií. Expozice CPI protilátky anti-PD-(L)1 nebo anti-CTLA-4 je povolena, ale není vyžadována.

   Fáze 2 kohorta expanze dávky karcinomu z Merkelových buněk:

   i. Alespoň minimální počet cyklů avelumabu, nivolumabu nebo pembrolizumabu. Předchozí terapie anti-CTLA-4 protilátkami, včetně poslední předchozí terapie v kombinaci s avelumabem nebo pembrolizumabem, je povolena, ale není vyžadována.

   ii. Potvrzené progresivní onemocnění během léčby avelumabem nebo pembrolizumabem,

   Fáze 2 kohorta expanze dávky kožního spinocelulárního karcinomu

   i. Alespoň minimální počet cyklů cemiplimabu, nivolumabu nebo pembrolizumabu. Předchozí léčba ipilimumabem, včetně poslední předchozí léčby v kombinaci s cemiplimabem, nivolumabem nebo pembrolizumabem, je povolena, ale není vyžadována.

   ii. Potvrzené progresivní onemocnění při léčbě cemiplimabem nebo pembrolizumabem

   Fáze 2 MCC a kohorta explorativní expanze melanomu a Fáze 2 Subkutánní dávkovací explorační expanzní kohorta:

   i. Délka léčby anti-PD-(L)1 protilátkou ≥8 týdnů jako poslední předchozí terapie před zařazením do této studie s potvrzenou progresí. Anti-PD-(L)1 byla podávána pro metastatický nebo lokálně pokročilý karcinom nebo melanom z Merkelových buněk. Předchozí terapie ipilimumabem, včetně nejnovější terapie v kombinaci s anti-PD-(L)1 terapií, je povolena, ale není vyžadována.

   ii. Potvrzené progresivní onemocnění při léčbě protilátkami anti-PD-(L)1

7. Kohorta explorativní expanze melanomu fáze 1b a fáze 2:

   Hodnotitelné onemocnění podle RECIST 1.1 s alespoň dvěma cílovými lézemi, jak je definováno v RECIST 1.1. Pro hodnocení účinnosti by měly být vybrány jak injekční, tak neinjekční cílové léze.

8. Pro expanzní části studie fáze 2 maximálně 4 předchozí linie systémové léčby lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.

   • Explorativní expanzní kohorta Merkelových buněk a melanom fáze 2 a explorační kohorta fáze 2 subkutánního dávkování

9. U pacientek ve fertilním věku, které jsou definovány jako ženy, které 1) neprodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii nebo 2) nebyly postmenopauzální po dobu alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců [tj. měly menstruaci kdykoli během předchozích 12 po sobě jdoucích měsíců]):

   • Ochota používat jednu z následujících účinných metod antikoncepce po dobu nejméně 30 dnů před podáním kavrotolimodu, během léčby kavrotolimodem, pembrolizumabem nebo cemiplimabem a po dobu nejméně čtyř měsíců po poslední dávce kavrotolimodu, pembrolizumabu nebo cemiplimabu:

   i. Úplná abstinence od pohlavního styku s partnerem, která může vyústit v těhotenství

   ii. Hormonální antikoncepce (perorální, parenterální nebo transdermální) užívaná alespoň 3 po sobě jdoucí měsíce před první dávkou kavrotolimodu

   iii. Nitroděložní antikoncepční tělísko

   iii. Bariérová antikoncepce (tj. kondom, čepice, bránice nebo houba se spermicidem)

   Pro pacienty mužského pohlaví, kteří neprodělali vasektomii:

   • Ochota používat jednu z následujících účinných metod antikoncepce po dobu nejméně 30 dnů před podáním kavrotolimodu, během léčby kavrotolimodem, pembrolizumabem nebo cemiplimabem a po dobu nejméně čtyř měsíců po poslední dávce kavrotolimodu, pembrolizumabu nebo cemiplimabu:

   i. Úplná abstinence od pohlavního styku s partnerkou ve fertilním věku

   ii. Užívání hormonální antikoncepce (perorální, parenterální nebo transdermální) partnerkou po dobu nejméně 3 po sobě jdoucích měsíců před první dávkou kavrotolimodu

   iii. Použití nitroděložního antikoncepčního tělíska partnerkou

   iii. Bariérová antikoncepce (tj. kondom, čepice, bránice nebo houba se spermicidem)

10. Pokud jde o historii nežádoucích účinků souvisejících s CPI:

    i. Řešení AE souvisejících s CPI (včetně irAE) na G0-1 ​​a žádné kortikosteroidy ke zmírnění těchto irAE alespoň 4 týdny před první dávkou kavrotolimodu. Kontrolovaná hypotyreóza a kontrolovaná adrenální insuficience jsou výjimkou z tohoto kritéria za předpokladu, že dávky nepřekračují prahovou hodnotu popsanou ve vylučovacím kritériu č. 13.

    ii. Žádná historie CTCAE G4 irAE z CPI. iii. Žádná historie CTCAE G3 irAE z CPI. Pacienti s anamnézou CTCAE G3 irAEs z CPI vyžadující léčbu steroidy po dobu ne delší než 12 týdnů mohou být zvažováni podle uvážení zkoušejícího, pokud je to podpořeno zhodnocením poměru rizika a přínosu a po diskusi s lékařským monitorem.

11. Přiměřená funkce orgánů.
12. Schopný a ochotný dodržovat protokol a omezení a hodnocení v něm uvedená.

Kritéria vyloučení:

1. Malá molekula nebo inhibitor tyrozinkinázy během 2 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou kavrotolimodu, chemoterapií nebo biologickou protinádorovou léčbou během 3 týdnů před první dávkou kavrotolimodu, nitrosomočoviny nebo radioizotopu během 6 týdnů před první dávkou kavrotolimodu nebo neobnovení CTCAE G1 nebo lépe z AE v důsledku protinádorových terapeutik podávaných před více než 4 týdny.
2. Známá přecitlivělost na jakýkoli fosforothioátový oligonukleotid nebo předchozí expozice léčivu agonisty TLR9.
3. Předchozí závažná hypersenzitivní reakce na léčbu pembrolizumabem, cemiplimabem nebo jinou monoklonální protilátkou anti-PD-(L)1.
4. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) >1.
5. Symptomatický ascites nebo pleurální výpotek. Pacient s těmito stavy, který podstoupil léčbu, jako je terapeutická torakocentéza nebo paracentéza a je klinicky stabilní, definovaný jako pacient nevyžadující opakovanou drenáž během 2 týdnů, může být zvážen po projednání s lékařským monitorem.
6. Známé aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou klinicky stabilní alespoň 4 týdny před první dávkou kavrotolimodu, nemají žádné známky nových nebo zvětšujících se mozkových metastáz a jsou bez steroidů alespoň 14 dní před první dávkou kavrotolimod.
7. Známá anamnéza hematologické malignity, maligního primárního mozkového nádoru nebo maligního sarkomu nebo jiného maligního primárního solidního nádoru (jiného než studovaného), s následujícími výjimkami: 1) pacienti, kteří podstoupili potenciálně kurativní terapii bez známek tohoto onemocnění po dobu 3 let před první dávkou kavrotolimodu; 2) pacienti, kteří podstoupili úspěšnou definitivní resekci bazocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře, spinocelulárního karcinomu kůže, in situ karcinomu děložního čípku nebo jiného in situ karcinomu; 3) stabilní chronická lymfocytární leukémie nevyžadující léčbu během 3 let před první dávkou kavrotolimodu.
8. Významné autoimunitní onemocnění, které vyžaduje nebo vyžadovalo systémové steroidy nebo imunosupresiva během posledního roku. Následující nejsou vyloučeny: 1) vitiligo, vyřešené astma/atopie a omezený ekzém; 2) stavy vyžadující intermitentní užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů; 3) hypotyreóza nebo adrenální insuficience, která je stabilní při hormonální substituci; nebo 4) irAE související s terapií inhibitorem kontrolního bodu, za předpokladu, že jsou splněny inkluzní kritérium #10 a vylučovací kritérium #11.
9. Použití systémových kortikosteroidů k ​​léčbě zánětlivých nebo autoimunitních příznaků během 15 dnů nebo jiných imunosupresivních léků během 30 dnů před první dávkou kavrotolimodu. Inhalační a topické kortikosteroidy jsou povoleny. Při hypotyreóze nebo insuficienci nadledvin je povoleno až 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu.
10. Obdržel(a) hodnocený produkt nebo byl(a) léčen(a) zkoumaným zařízením během 30 dnů před první dávkou kavrotolimodu nebo zahájí studii jakéhokoli jiného hodnoceného produktu nebo zařízení do 30 dnů po posledním podání studovaného léku.
11. Anamnéza nebo klinický důkaz jakéhokoli chirurgického nebo zdravotního stavu, o kterém zkoušející usoudí, že pravděpodobně naruší výsledky studie nebo představuje další riziko při účasti, např. rychle progredující nebo nekontrolované onemocnění zahrnující hlavní orgánový systém – cévní, srdeční, plicní, gastrointestinální, gynekologické, hematologické, neurologické, neoplastické, renální, endokrinní nebo imunodeficience nebo klinicky významné aktivní psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním.
12. Těhotné nebo kojící nebo očekávané početí nebo otce dětí během plánované doby trvání studie do 4 měsíců po poslední dávce kavrotolimodu, pembrolizumabu nebo cemiplimabu.
13. Alergie nebo intolerance bránící použití H1 blokátorů (např. difenhydramin, cetirizin) a H2 blokátorů (např. famotidin) používaných jako antihistaminová premedikace před injekcí kavrotolimodu.