Intratumorales Cavrotolimod in Kombination mit Pembrolizumab oder Cemiplimab bei Patienten mit Merkelzellkarzinom, kutanem Plattenepithelkarzinom oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren

Einschlusskriterien:

1. Schriftliche Einverständniserklärung.
2. Männlich oder weiblich ≥18 Jahre alt.

3. Muss einen fortgeschrittenen inoperablen histologisch diagnostizierten soliden Tumor haben.

   • Dosiserweiterungskohorte Phase 2 des Merkelzellkarzinoms: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Merkelzellkarzinom
   • Dosiserweiterungskohorte für Phase-2-Plattenepithelkarzinome der Haut: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom der Haut
   • Phase-2-Merkelzellkarzinom Explorative Expansionskohorte: lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Merkelzellkarzinom
   • Explorative Expansionskohorte für Phase-2-Melanome: Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Melanom
   • Explorative Phase-2-Kohorte mit subkutaner Dosierung: Lokal fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumore
   • Phase-2-Erkundungskohorte für Leberläsionen: metastasierende solide Tumore mit Lebermetastasen

4. Phase 1b, Phase 2 Merkelzellkarzinom, Dosiserweiterungskohorte, Phase 2, kutanes Plattenepithelkarzinom, Dosiserweiterungskohorte, Phase 2, Merkelzellkarzinom, explorative Erweiterungskohorte, Phase 2, Melanom, explorative Erweiterungskohorte:

   Mindestens eine Tumorläsion, die einer wiederholten IT-Injektion durch Palpation oder Ultraschall zugänglich ist. Die Injektion tiefer viszeraler Läsionen ist nicht zulässig.

   Patienten, die in eine Kohorte mit subkutaner Verabreichung aufgenommen wurden, benötigen keine Läsionen, die für eine subkutane Verabreichung zugänglich sind.

5. Explorative Expansionskohorte für Melanome der Phase 1b und Phase 2:

   Stimmt zu, eine neu erhaltene Biopsie von einer oder zwei Läsionen bereitzustellen, und stimmt zu, gegebenenfalls Biopsien zu wiederholen.

6. Phase 1b:

   Nach Ansicht des Prüfarztes kann der Patient einen klinischen Nutzen aus der Behandlung ziehen oder ist für eine bestimmte Form der Standardtherapie aufgrund der Verträglichkeit nicht geeignet, oder der Patient versagt bei einer oder mehreren etablierten medizinischen Standardtherapien gegen Krebs. Die Exposition gegenüber Anti-PD-(L)1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper-CPIs ist zulässig, aber nicht erforderlich.

   Dosiserweiterungskohorte Phase 2 Merkelzellkarzinom:

   ich. Mindestens eine Mindestanzahl von Zyklen mit Avelumab, Nivolumab oder Pembrolizumab. Eine vorherige Anti-CTLA-4-Antikörpertherapie, einschließlich der letzten vorangegangenen Therapie in Kombination mit Avelumab oder Pembrolizumab, ist zulässig, aber nicht erforderlich.

   ii. Bestätigte fortschreitende Erkrankung während der Behandlung mit Avelumab- oder Pembrolizumab-Therapie,

   Phase-2-Kohorte zur Dosiserweiterung bei kutanem Plattenepithelkarzinom

   ich. Mindestens eine Mindestanzahl von Zyklen Cemiplimab, Nivolumab oder Pembrolizumab. Eine vorangegangene Ipilimumab-Therapie, auch als letzte vorangegangene Therapie in Kombination mit Cemiplimab, Nivolumab oder Pembrolizumab, ist zulässig, aber nicht erforderlich.

   ii. Bestätigte fortschreitende Erkrankung unter Cemiplimab- oder Pembrolizumab-Therapie

   Explorative Expansionskohorte der Phase 2 für MCC und Melanome und Explorative Expansionskohorte der Phase 2 für subkutane Dosierung:

   ich. Behandlungsdauer mit Anti-PD-(L)1-Antikörper ≥8 Wochen als letzte vorangegangene Therapie vor Aufnahme in diese Studie mit bestätigter Progression. Anti-PD-(L)1 wurde bei metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Merkelzellkarzinom oder Melanom verabreicht. Eine vorherige Ipilimumab-Therapie, auch als letzte Therapie in Kombination mit einer Anti-PD-(L)1-Therapie, ist zulässig, aber nicht erforderlich.

   ii. Bestätigte fortschreitende Erkrankung unter Anti-PD-(L)1-Antikörpertherapie

7. Explorative Expansionskohorte für Melanome der Phase 1b und Phase 2:

   Auswertbare Erkrankung gemäß RECIST 1.1 mit mindestens zwei Zielläsionen gemäß RECIST 1.1. Für die Wirksamkeitsbewertung sollten sowohl injizierbare als auch nicht injizierbare Zielläsionen ausgewählt werden.

8. Für die Expansionsabschnitte der Phase 2 der Studie maximal 4 vorherige systemische Behandlungslinien für lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankungen.

   • Phase-2-Explorationskohorten für Merkelzellkarzinom und Melanom und Phase-2-Explorationskohorte für subkutane Dosierung

9. Für weibliche Patientinnen im gebärfähigen Alter, definiert als Frauen, die 1) sich keiner Hysterektomie, bilateralen Tubenligatur oder bilateralen Ovarektomie unterzogen haben oder 2) für mindestens 12 aufeinanderfolgende Monate nicht postmenopausal waren [d. h. zu irgendeinem Zeitpunkt während der Menstruation hatten letzten 12 aufeinanderfolgenden Monaten]):

   • Bereitschaft zur Anwendung einer der folgenden wirksamen Verhütungsmethoden für mindestens 30 Tage vor der Verabreichung von Cavrotolimod, während der Behandlung mit Cavrotolimod, Pembrolizumab oder Cemiplimab und für mindestens vier Monate nach der letzten Dosis von Cavrotolimod, Pembrolizumab oder Cemiplimab:

   ich. Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr mit einem Partner, der zu einer Schwangerschaft führen kann

   ii. Hormonelle Empfängnisverhütung (oral, parenteral oder transdermal) für mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate vor der ersten Dosis von Cavrotolimod

   iii. Intrauterines Verhütungsmittel

   iii. Barriereverhütung (d. h. Kondom, Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid)

   Für männliche Patienten, die keine Vasektomie hatten:

   • Bereitschaft zur Anwendung einer der folgenden wirksamen Verhütungsmethoden für mindestens 30 Tage vor der Verabreichung von Cavrotolimod, während der Behandlung mit Cavrotolimod, Pembrolizumab oder Cemiplimab und für mindestens vier Monate nach der letzten Dosis von Cavrotolimod, Pembrolizumab oder Cemiplimab:

   ich. Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr mit einer gebärfähigen Partnerin

   ii. Anwendung einer hormonellen Empfängnisverhütung (oral, parenteral oder transdermal) durch die Partnerin für mindestens 3 aufeinanderfolgende Monate vor der ersten Dosis von Cavrotolimod

   iii. Anwendung eines intrauterinen Kontrazeptivums durch die Partnerin

   iii. Barriereverhütung (d. h. Kondom, Kappe, Diaphragma oder Schwamm mit Spermizid)

10. In Bezug auf die Vorgeschichte von CPI-bedingten unerwünschten Ereignissen:

    ich. Auflösung von CPI-bedingten UEs (einschließlich irAEs) auf G0-1 ​​und keine Kortikosteroide zur Besserung dieser irAEs für mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis von Cavrotolimod. Kontrollierte Hypothyreose und kontrollierte Nebenniereninsuffizienz sind Ausnahmen von diesem Kriterium, vorausgesetzt, die Dosen überschreiten nicht den in Ausschlusskriterium Nr. 13 beschriebenen Schwellenwert.

    ii. Keine Geschichte von CTCAE G4 irAEs von CPI. iii. Keine Geschichte von CTCAE G3 irAEs von CPI. Patienten mit einer Vorgeschichte von CTCAE G3 irAEs von CPI, die eine Steroidbehandlung für nicht länger als 12 Wochen benötigen, können nach Ermessen des Prüfarztes in Betracht gezogen werden, wenn dies durch eine Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor unterstützt wird.

11. Ausreichende Organfunktion.
12. In der Lage und bereit, das Protokoll und die darin enthaltenen Einschränkungen und Bewertungen einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

1. Niedermolekularer oder Tyrosinkinase-Inhibitor innerhalb von 2 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis von Cavrotolimod, Chemotherapie oder biologische Krebstherapie innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis von Cavrotolimod, Nitrosoharnstoff oder Radioisotop innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis von Cavrotolimod oder Nichterholung auf CTCAE G1 oder besser von den UE aufgrund von Krebstherapeutika, die mehr als 4 Wochen zuvor verabreicht wurden.
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein Phosphorothioat-Oligonukleotid oder frühere Exposition gegenüber einem TLR9-Agonisten-Medikament.
3. Frühere schwere Überempfindlichkeitsreaktion auf die Behandlung mit Pembrolizumab, Cemiplimab oder einem anderen monoklonalen Anti-PD-(L)1-Antikörper.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) >1.
5. Symptomatischer Aszites oder Pleuraerguss. Ein Patient mit diesen Erkrankungen, der eine Behandlung wie therapeutische Thorazentese oder Parazentese erhalten hat und klinisch stabil ist, dh innerhalb von 2 Wochen kein wiederholtes Drainageverfahren benötigt, kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor in Betracht gezogen werden.
6. Bekannte aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie mindestens 4 Wochen vor der ersten Dosis von Cavrotolimod klinisch stabil sind, keine Hinweise auf neue oder sich vergrößernde Hirnmetastasen haben und mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis von keine Steroide erhalten haben Cavrotolimod.
7. Bekannte Vorgeschichte einer hämatologischen Malignität, eines bösartigen primären Hirntumors oder eines bösartigen Sarkoms oder eines anderen bösartigen primären soliden Tumors (außer dem untersuchten), mit den folgenden Ausnahmen: 1) Patienten, die sich einer potenziell kurativen Therapie ohne Anzeichen dieser Krankheit unterzogen haben für 3 Jahre vor der ersten Dosis von Cavrotolimod; 2) Patienten, die sich einer erfolgreichen definitiven Resektion eines Basalzellkarzinoms der Haut, eines oberflächlichen Blasenkrebses, eines Plattenepithelkarzinoms der Haut, eines In-situ-Zervixkarzinoms oder eines anderen In-situ-Krebses unterzogen haben; 3) stabile chronische lymphatische Leukämie ohne Behandlungsbedarf innerhalb von 3 Jahren vor der ersten Dosis von Cavrotolimod.
8. Signifikante Autoimmunerkrankung, die innerhalb des letzten Jahres systemische Steroide oder Immunsuppressiva erforderte oder erforderte. Die folgenden sind nicht ausschließend: 1) Vitiligo, abgeklungenes Asthma/Atopie und begrenztes Ekzem; 2) Erkrankungen, die eine intermittierende Anwendung von Bronchodilatatoren oder lokalen Steroidinjektionen erfordern; 3) Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz, die bei Hormonersatz stabil ist; oder 4) irAEs im Zusammenhang mit der Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren, sofern Einschlusskriterium Nr. 10 und Ausschlusskriterium Nr. 11 erfüllt sind.
9. Anwendung von systemischen Kortikosteroiden zur Behandlung von Entzündungs- oder Autoimmunsymptomen innerhalb von 15 Tagen oder anderer immunsuppressiver Arzneimittel innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Cavrotolimod. Inhalative und topische Kortikosteroide sind erlaubt. Bei Hypothyreose oder Nebenniereninsuffizienz sind bis zu 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent erlaubt.
10. Sie haben innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis von Cavrotolimod ein Prüfprodukt erhalten oder mit einem Prüfgerät behandelt oder werden innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments mit einem anderen Prüfprodukt oder einer anderen Gerätestudie beginnen.
11. Anamnese oder klinische Anzeichen eines chirurgischen oder medizinischen Zustands, der nach Einschätzung des Prüfarztes wahrscheinlich die Ergebnisse der Studie beeinträchtigt oder ein zusätzliches Risiko für die Teilnahme darstellt, z. gastrointestinale, gynäkologische, hämatologische, neurologische, neoplastische, renale, endokrine oder eine Immunschwäche oder klinisch signifikante aktive psychiatrische oder Missbrauchsstörungen.
12. Schwanger oder stillend oder erwartet, Kinder innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie bis 4 Monate nach der letzten Dosis von Cavrotolimod, Pembrolizumab oder Cemiplimab zu empfangen oder zu zeugen.
13. Anwendung von H1-Blockern (z. B. Diphenhydramin, Cetirizin) und H2-Blockern (z. B. Famotidin) zur Vorbeugung von Allergien oder Unverträglichkeiten als Prämedikation mit Antihistaminika vor der Cavrotolimod-Injektion.