Cavrotolimod intratumoral associé au pembrolizumab ou au cémiplimab chez les patients atteints d'un carcinome à cellules de Merkel, d'un carcinome épidermoïde cutané ou d'autres tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit.
2. Homme ou femme ≥18 ans.

3. Doit avoir une tumeur solide avancée inopérable diagnostiquée histologiquement.

   • Cohorte d'expansion de la dose de carcinome à cellules de Merkel de phase 2 : carcinome à cellules de Merkel localement avancé ou métastatique
   • Cohorte d'expansion de la dose de carcinome épidermoïde cutané de phase 2 : carcinome épidermoïde cutané localement avancé ou métastatique
   • Cohorte d'expansion exploratoire du carcinome à cellules de Merkel de phase 2 : carcinome à cellules de Merkel localement avancé ou métastatique
   • Cohorte d'expansion exploratoire du mélanome de phase 2 : mélanome localement avancé ou métastatique
   • Cohorte exploratoire de dosage sous-cutané de phase 2 : tumeurs solides localement avancées ou métastatiques
   • Phase 2 Liver Lesion Exploratory Cohort : tumeurs solides métastatiques avec métastases hépatiques

4. Phase 1b, Phase 2 Cohorte d'expansion de la dose de carcinome à cellules de Merkel, Phase 2 Cohorte d'expansion de la dose de carcinome épidermoïde cutané, Phase 2 Cohorte d'expansion exploratoire du carcinome à cellules de Merkel, Phase 2 Cohorte d'expansion exploratoire du mélanome :

   Au moins une lésion tumorale se prêtant à une injection IT répétée par palpation ou échographie. L'injection de lésions viscérales profondes n'est pas autorisée.

   Les patients inclus dans la cohorte de dosage sous-cutané n'ont pas besoin de lésions se prêtant au dosage sous-cutané.

5. Cohorte d'expansion exploratoire de phase 1b et phase 2 du mélanome :

   Accepte de fournir une biopsie nouvellement obtenue d'une ou deux lésions et accepte de répéter les biopsies, le cas échéant.

6. Phase 1b :

   De l'avis de l'investigateur, le patient peut tirer un bénéfice clinique du traitement ou n'est pas éligible à une forme particulière de traitement standard en raison de sa tolérance, ou le patient a échoué à un ou plusieurs traitements anticancéreux médicaux standard établis. L'exposition aux anticorps anti-PD-(L)1 ou anti-CTLA-4 CPI est autorisée mais pas obligatoire.

   Cohorte d'expansion de la dose de carcinome à cellules de Merkel de phase 2 :

   je. Au moins un nombre minimum de cycles d'avelumab, de nivolumab ou de pembrolizumab. Un traitement antérieur par anticorps anti-CTLA-4, y compris le traitement précédent le plus récent en association avec l'avélumab ou le pembrolizumab, est autorisé mais pas obligatoire.

   ii. Maladie évolutive confirmée pendant le traitement par avélumab ou pembrolizumab,

   Cohorte d'expansion de la dose de carcinome épidermoïde cutané de phase 2

   je. Au moins un nombre minimum de cycles de cemiplimab, nivolumab ou pembrolizumab. Un traitement antérieur par l'ipilimumab, y compris le traitement précédent le plus récent en association avec le cémiplimab, le nivolumab ou le pembrolizumab, est autorisé mais pas obligatoire.

   ii. Maladie évolutive confirmée sous traitement par cémiplimab ou pembrolizumab

   Cohorte d'expansion exploratoire de phase 2 MCC et mélanome et cohorte d'expansion exploratoire de dosage sous-cutané de phase 2 :

   je. Durée du traitement avec un anticorps anti-PD-(L)1 ≥ 8 semaines en tant que traitement précédent le plus récent avant d'être inscrit dans cette étude avec une progression confirmée. L'anti-PD-(L)1 a été administré pour le carcinome à cellules de Merkel métastatique ou localement avancé ou le mélanome. Un traitement antérieur par ipilimumab, y compris comme traitement le plus récent en association avec un traitement anti-PD-(L)1, est autorisé mais pas obligatoire.

   ii. Maladie évolutive confirmée sous traitement par anticorps anti-PD-(L)1

7. Cohorte d'expansion exploratoire de phase 1b et phase 2 du mélanome :

   Maladie évaluable selon RECIST 1.1 avec au moins deux lésions cibles telles que définies par RECIST 1.1. Les lésions cibles injectables et non injectables doivent être choisies pour l'évaluation de l'efficacité.

8. Pour les parties d'expansion de phase 2 de l'étude, un maximum de 4 lignes antérieures de traitement systémique pour une maladie localement avancée ou métastatique.

   • Cohortes d'expansion exploratoires de phase 2 du carcinome à cellules de Merkel et du mélanome et cohorte exploratoire de dosage sous-cutané de phase 2

9. Pour les patientes en âge de procréer, définies comme les femmes qui 1) n'ont pas subi d'hystérectomie, de ligature bilatérale des trompes ou d'ovariectomie bilatérale ou 2) n'ont pas été ménopausées depuis au moins 12 mois consécutifs [c'est-à-dire qu'elles ont eu leurs règles à tout moment au cours de la 12 mois consécutifs précédents]):

   • Disposé à utiliser l'une des méthodes de contraception efficaces suivantes pendant au moins 30 jours avant l'administration de cavrotolimod, pendant le traitement par cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab, et pendant au moins quatre mois après la dernière dose de cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab :

   je. Abstinence totale de rapports sexuels avec un partenaire pouvant entraîner une grossesse

   ii. Contraception hormonale (orale, parentérale ou transdermique) utilisée pendant au moins 3 mois consécutifs avant la première dose de cavrotolimod

   iii. Dispositif contraceptif intra-utérin

   iii. Contraception barrière (c.-à-d. préservatif, bonnet, diaphragme ou éponge avec spermicide)

   Pour les hommes qui n'ont pas subi de vasectomie :

   • Disposé à utiliser l'une des méthodes de contraception efficaces suivantes pendant au moins 30 jours avant l'administration de cavrotolimod, pendant le traitement par cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab, et pendant au moins quatre mois après la dernière dose de cavrotolimod, pembrolizumab ou cemiplimab :

   je. Abstinence totale de rapports sexuels avec une partenaire féminine en âge de procréer

   ii. Utilisation par la partenaire féminine d'une contraception hormonale (orale, parentérale ou transdermique) pendant au moins 3 mois consécutifs avant la première dose de cavrotolimod

   iii. Utilisation par la partenaire féminine d'un dispositif contraceptif intra-utérin

   iii. Contraception barrière (c.-à-d. préservatif, bonnet, diaphragme ou éponge avec spermicide)

10. Concernant les antécédents d'événements indésirables liés à l'ICP :

    je. Résolution des EI liés à l'ICP (y compris les EIr) à G0-1 ​​et pas de corticostéroïdes pour l'amélioration de ces EIir pendant au moins 4 semaines avant la première dose de cavrotolimod. L'hypothyroïdie contrôlée et l'insuffisance surrénalienne contrôlée sont des exceptions à ce critère, à condition que les doses ne dépassent pas le seuil décrit dans le critère d'exclusion 13.

    ii. Aucun antécédent de CTCAE G4 irAEs de CPI. iii. Aucun antécédent de CTCAE G3 irAEs de CPI. Les patients ayant des antécédents de CTCAE G3 irAEs de CPI nécessitant un traitement stéroïdien pendant pas plus de 12 semaines peuvent être pris en compte à la discrétion de l'investigateur s'ils sont étayés par une évaluation du rapport bénéfice/risque et après discussion avec le moniteur médical.

11. Fonction organique adéquate.
12. Capable et désireux de se conformer au protocole et aux restrictions et évaluations qui y sont contenues.

Critère d'exclusion:

1. Petite molécule ou inhibiteur de la tyrosine kinase dans les 2 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose de cavrotolimod, chimiothérapie ou traitement biologique du cancer dans les 3 semaines précédant la première dose de cavrotolimod, nitrosourée ou radio-isotope dans les 6 semaines avant la première dose de cavrotolimod, ou non-récupération de CTCAE G1 ou mieux des EI en raison de traitements anticancéreux administrés plus de 4 semaines plus tôt.
2. Hypersensibilité connue à tout oligonucléotide phosphorothioate ou exposition antérieure à un médicament agoniste du TLR9.
3. Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère au traitement par pembrolizumab, cemiplimab ou un autre anticorps monoclonal anti-PD-(L)1.
4. Statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG PS) >1.
5. Ascite symptomatique ou épanchement pleural. Un patient atteint de ces conditions qui a reçu un traitement tel qu'une thoracentèse thérapeutique ou une paracentèse et qui est cliniquement stable, défini comme ne nécessitant pas une nouvelle procédure de drainage dans les 2 semaines, peut être considéré après discussion avec le moniteur médical.
6. Métastases actives connues du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales déjà traitées peuvent participer à condition qu'ils soient cliniquement stables pendant au moins 4 semaines avant la première dose de cavrotolimod, qu'ils ne présentent aucun signe de métastases cérébrales nouvelles ou en expansion et qu'ils n'aient pas pris de stéroïdes pendant au moins 14 jours avant la première dose de cavrotolimod. cavrotolimod.
7. Antécédents connus d'une hémopathie maligne, d'une tumeur cérébrale primaire maligne ou d'un sarcome malin, ou d'une autre tumeur solide primaire maligne (autre que celle à l'étude), avec les exceptions suivantes : 1) patients ayant subi un traitement potentiellement curatif sans signe de cette maladie pendant 3 ans avant la première dose de cavrotolimod ; 2) patients ayant subi avec succès une résection définitive d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un cancer superficiel de la vessie, d'un carcinome épidermoïde de la peau, d'un cancer du col de l'utérus in situ ou d'autres cancers in situ ; 3) leucémie lymphoïde chronique stable ne nécessitant pas de traitement dans les 3 ans précédant la première dose de cavrotolimod.
8. Maladie auto-immune importante qui nécessite ou a nécessité des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs au cours de la dernière année. Les éléments suivants ne sont pas exclusifs : 1) vitiligo, asthme/atopie résolu et eczéma limité ; 2) conditions nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ; 3) hypothyroïdie ou insuffisance surrénalienne stable sous traitement hormonal substitutif ; ou 4) EIr liés au traitement par inhibiteur de point de contrôle, à condition que le critère d'inclusion 10 et le critère d'exclusion 11 soient remplis.
9. Utilisation de corticostéroïdes systémiques pour traiter les symptômes inflammatoires ou auto-immuns dans les 15 jours ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 30 jours précédant la première dose de cavrotolimod. Les corticostéroïdes inhalés et topiques sont autorisés. Jusqu'à 10 mg/jour de prednisone ou équivalent sont autorisés en cas d'hypothyroïdie ou d'insuffisance surrénalienne.
10. A reçu un produit expérimental ou a été traité avec un dispositif expérimental dans les 30 jours précédant la première dose de cavrotolimod ou commencera toute autre étude de produit ou dispositif expérimental dans les 30 jours suivant la dernière administration du médicament à l'étude.
11. Antécédents ou preuves cliniques de toute condition chirurgicale ou médicale que l'investigateur juge comme susceptible d'interférer avec les résultats de l'étude ou de poser un risque supplémentaire en participant, par exemple, une maladie rapidement progressive ou incontrôlée impliquant un système d'organe majeur - vasculaire, cardiaque, pulmonaire, troubles gastro-intestinaux, gynécologiques, hématologiques, neurologiques, néoplasiques, rénaux, endocriniens ou immunodéficitaires, ou troubles psychiatriques actifs ou d'abus cliniquement significatifs.
12. - Enceinte ou allaitante ou prévoyant de concevoir ou d'avoir des enfants pendant la durée prévue de l'étude jusqu'à 4 mois après la dernière dose de cavrotolimod, pembrolizumab ou cémiplimab.
13. Allergie ou intolérance empêchant l'utilisation d'anti-H1 (par exemple, diphenhydramine, cétirizine) et anti-H2 (par exemple, famotidine) utilisés comme prémédication antihistaminique avant l'injection de cavrotolimod.