Kawrotolimod do guza w skojarzeniu z pembrolizumabem lub cemiplimabem u pacjentów z rakiem z komórek Merkla, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub innymi zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda.
2. Mężczyzna lub kobieta w wieku ≥18 lat.

3. Musi mieć zaawansowany, nieoperacyjny, zdiagnozowany histologicznie guz lity.

   • Faza 2 raka z komórek Merkla Kohorta zwiększania dawki: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak z komórek Merkla
   • Faza 2 raka płaskonabłonkowego skóry Kohorta zwiększania dawki: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak płaskonabłonkowy skóry
   • Eksploracyjna kohorta ekspansyjna fazy 2 raka z komórek Merkla: miejscowo zaawansowany lub przerzutowy rak z komórek Merkla
   • Eksploracyjna kohorta eksploracyjna czerniaka fazy 2: Czerniak miejscowo zaawansowany lub z przerzutami
   • Faza 2. Eksploracyjna kohorta z dawkowaniem podskórnym: Lokalnie zaawansowane lub przerzutowe guzy lite
   • Faza 2. Eksploracyjna kohorta zmian w wątrobie: przerzutowe guzy lite z przerzutami do wątroby

4. Faza 1b, faza 2, kohorta zwiększonej dawki raka z komórek Merkla, faza 2, kohorta zwiększonej dawki raka płaskonabłonkowego skóry, faza 2, eksploracyjna kohorta raka z komórek Merkla, faza 2, eksploracyjna kohorta czerniaka:

   Co najmniej jedna zmiana nowotworowa podatna na wielokrotne wstrzyknięcie dooponowe za pomocą badania palpacyjnego lub ultrasonograficznego. Niedozwolone jest wstrzykiwanie głębokich zmian trzewnych.

   Pacjenci włączeni do kohorty z dawkowaniem podskórnym nie potrzebują zmian, które można poddać dawkowaniu podskórnemu.

5. Faza 1b i faza 2 Eksploracyjna kohorta czerniaka:

   Wyraża zgodę na wykonanie nowo uzyskanej biopsji jednej lub dwóch zmian oraz zgadza się na powtórzenie biopsji, jeśli dotyczy.

6. Faza 1b:

   W opinii badacza pacjent może odnieść korzyść kliniczną z leczenia lub nie kwalifikuje się do określonej formy standardowej terapii ze względu na tolerancję lub pacjent nie powiódł się co najmniej jedną ustaloną standardową medyczną terapią przeciwnowotworową. Ekspozycja na CPI przeciwciała anty-PD-(L)1 lub anty-CTLA-4 jest dozwolona, ​​ale nie wymagana.

   Kohorta zwiększonej dawki raka z komórek Merkla fazy 2:

   ja. Co najmniej minimalna liczba cykli awelumabu, niwolumabu lub pembrolizumabu. Wcześniejsza terapia przeciwciałami anty-CTLA-4, w tym ostatnio stosowana terapia w skojarzeniu z awelumabem lub pembrolizumabem, jest dozwolona, ​​ale nie wymagana.

   II. Potwierdzona progresja choroby w trakcie leczenia awelumabem lub pembrolizumabem,

   Faza 2 Kohorta zwiększania dawki raka płaskonabłonkowego skóry

   ja. Co najmniej minimalna liczba cykli cemiplimabu, niwolumabu lub pembrolizumabu. Wcześniejsza terapia ipilimumabem, w tym ostatnio stosowana terapia w skojarzeniu z cemiplimabem, niwolumabem lub pembrolizumabem, jest dozwolona, ​​ale nie wymagana.

   II. Potwierdzona progresja choroby podczas leczenia cemiplimabem lub pembrolizumabem

   Eksploracyjna kohorta ekspansyjna fazy 2 MCC i czerniaka oraz eksploracyjna kohorta eksploracyjna fazy 2 z podawaniem podskórnym:

   ja. Czas trwania leczenia przeciwciałem anty-PD-(L)1 ≥8 tygodni jako ostatnia poprzedzająca terapia przed włączeniem do tego badania z potwierdzoną progresją. Anty-PD-(L)1 podawano w przypadku przerzutowego lub miejscowo zaawansowanego raka z komórek Merkla lub czerniaka. Wcześniejsza terapia ipilimumabem, w tym ostatnia terapia w skojarzeniu z terapią anty-PD-(L)1, jest dozwolona, ​​ale nie wymagana.

   II. Potwierdzona progresja choroby podczas leczenia przeciwciałami anty-PD-(L)1

7. Faza 1b i faza 2 Eksploracyjna kohorta czerniaka:

   Choroba podlegająca ocenie zgodnie z RECIST 1.1 z co najmniej dwoma docelowymi zmianami chorobowymi, jak określono w RECIST 1.1. Do oceny skuteczności należy wybrać zarówno zmiany docelowe, które można wstrzykiwać, jak i nienadające się do wstrzyknięć.

8. W przypadku rozszerzonych części badania fazy 2 maksymalnie 4 wcześniejsze linie leczenia ogólnoustrojowego choroby miejscowo zaawansowanej lub choroby z przerzutami.

   • Faza 2. Eksploracyjna kohorta ekspansji raka z komórek Merkla i czerniaka oraz kohorta eksploracyjna fazy 2. do podawania podskórnego

9. Dla pacjentek w wieku rozrodczym, zdefiniowanych jako kobiety, które 1) nie przeszły histerektomii, obustronnego podwiązania jajowodów ani obustronnego wycięcia jajników lub 2) nie były po menopauzie przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy [tj. poprzedzających 12 kolejnych miesięcy]):

   • Chęć stosowania jednej z poniższych skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 30 dni przed podaniem kawrotolimodu, w trakcie leczenia kawrotolimodem, pembrolizumabem lub cemiplimabem oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kawrotolimodu, pembrolizumabu lub cemiplimabu:

   ja. Całkowita abstynencja od współżycia seksualnego z partnerem, które może skutkować ciążą

   II. Antykoncepcja hormonalna (doustna, pozajelitowa lub przezskórna) stosowana przez co najmniej 3 kolejne miesiące przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimodu

   iii. Wewnątrzmaciczna wkładka antykoncepcyjna

   iiii. Antykoncepcja barierowa (tj. Prezerwatywa, kapturek, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym)

   Dla pacjentów płci męskiej, którzy nie przeszli wazektomii:

   • Chęć stosowania jednej z poniższych skutecznych metod antykoncepcji przez co najmniej 30 dni przed podaniem kawrotolimodu, w trakcie leczenia kawrotolimodem, pembrolizumabem lub cemiplimabem oraz przez co najmniej 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kawrotolimodu, pembrolizumabu lub cemiplimabu:

   ja. Całkowita abstynencja od współżycia z partnerką w wieku rozrodczym

   II. Stosowanie przez partnerkę hormonalnej antykoncepcji (doustnej, pozajelitowej lub przezskórnej) przez co najmniej 3 kolejne miesiące przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimodu

   iii. Stosowanie przez partnerkę wewnątrzmacicznej wkładki antykoncepcyjnej

   iiii. Antykoncepcja barierowa (tj. Prezerwatywa, kapturek, diafragma lub gąbka ze środkiem plemnikobójczym)

10. Jeśli chodzi o historię zdarzeń niepożądanych związanych z CPI:

    ja. Ustąpienie AE związanych z CPI (w tym irAE) do G0-1 ​​i brak kortykosteroidów w celu złagodzenia tych irAE przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimodu. Kontrolowana niedoczynność tarczycy i kontrolowana niewydolność kory nadnerczy stanowią wyjątki od tego kryterium, pod warunkiem, że dawki nie przekraczają progu opisanego w kryterium wykluczenia nr 13.

    II. Brak historii irAE G4 CTCAE z CPI. iii. Brak historii irAE G3 CTCAE z CPI. Pacjenci, u których w wywiadzie wystąpiły irAE G3 CTCAE z CPI wymagające leczenia steroidami przez okres nie dłuższy niż 12 tygodni, mogą zostać rozważeni według uznania badacza, jeśli jest to poparte oceną stosunku korzyści do ryzyka i po omówieniu z monitorem medycznym.

11. Odpowiednia funkcja narządów.
12. Zdolny i chętny do przestrzegania protokołu oraz zawartych w nim ograniczeń i ocen.

Kryteria wyłączenia:

1. Małocząsteczkowy lub inhibitor kinazy tyrozynowej w ciągu 2 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką kawarotolimodu, chemioterapii lub biologicznej terapii przeciwnowotworowej w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką kawrotolimodu, nitrozomocznika lub radioizotopu w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką kawarotolimodu lub brak powrotu do G1 CTCAE lub lepszego z AE z powodu leków przeciwnowotworowych podanych ponad 4 tygodnie wcześniej.
2. Znana nadwrażliwość na jakikolwiek oligonukleotyd fosforotionianowy lub wcześniejsza ekspozycja na lek będący agonistą TLR9.
3. Wcześniejsza ciężka reakcja nadwrażliwości na leczenie pembrolizumabem, cemiplimabem lub innym przeciwciałem monoklonalnym anty-PD-(L)1.
4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) >1.
5. Objawowe wodobrzusze lub wysięk opłucnowy. Pacjent z tymi schorzeniami, który otrzymał leczenie, takie jak torakocenteza terapeutyczna lub paracenteza i jest klinicznie stabilny, zdefiniowany jako niewymagający powtórnego drenażu w ciągu 2 tygodni, może być brany pod uwagę po omówieniu z monitorem medycznym.
6. Znane aktywne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że ich stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimodu, nie występują u nich nowe lub powiększające się przerzuty do mózgu i nie przyjmują steroidów przez co najmniej 14 dni przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimod.
7. Znana historia nowotworu hematologicznego, złośliwego pierwotnego guza mózgu lub złośliwego mięsaka lub innego złośliwego pierwotnego guza litego (innego niż badany), z następującymi wyjątkami: 1) pacjenci, którzy przeszli potencjalnie leczniczą terapię bez dowodów na tę chorobę przez 3 lata przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimodu; 2) pacjentów, którzy przeszli skuteczną i ostateczną resekcję raka podstawnokomórkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego, raka płaskonabłonkowego skóry, raka szyjki macicy in situ lub innych nowotworów in situ; 3) stabilna przewlekła białaczka limfocytowa niewymagająca leczenia w ciągu 3 lat przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimodu.
8. Znacząca choroba autoimmunologiczna wymagająca lub wymagająca ogólnoustrojowych sterydów lub leków immunosupresyjnych w ciągu ostatniego roku. Następujące objawy nie wykluczają: 1) bielactwo, ustąpiona astma/atopia i ograniczony wyprysk; 2) stany wymagające okresowego stosowania leków rozszerzających oskrzela lub miejscowych zastrzyków sterydowych; 3) niedoczynność tarczycy lub niewydolność kory nadnerczy ustabilizowana po hormonalnej terapii zastępczej; lub 4) irAE związane z terapią inhibitorami punktów kontrolnych, pod warunkiem spełnienia kryterium włączenia nr 10 i kryterium wykluczenia nr 11.
9. Stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów w leczeniu objawów zapalnych lub autoimmunologicznych w ciągu 15 dni lub innych leków immunosupresyjnych w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimodu. Dozwolone są kortykosteroidy wziewne i miejscowe. W przypadku niedoczynności tarczycy lub niewydolności kory nadnerczy dopuszczalne jest do 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika.
10. Otrzymał badany produkt lub był leczony badanym urządzeniem w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki kawrotolimodu lub rozpocznie jakiekolwiek inne badanie dotyczące badanego produktu lub urządzenia w ciągu 30 dni po ostatnim podaniu badanego leku.
11. Historia lub dowód kliniczny jakiegokolwiek stanu chirurgicznego lub medycznego, który według oceny badacza może wpływać na wyniki badania lub stwarzać dodatkowe ryzyko w uczestnictwie, np. żołądkowo-jelitowe, ginekologiczne, hematologiczne, neurologiczne, nowotworowe, nerkowe, endokrynologiczne lub niedobory odporności, lub klinicznie istotne aktywne zaburzenia psychiczne lub związane z nadużywaniem.
12. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub spodziewające się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki kawrotolimodu, pembrolizumabu lub cemiplimabu.
13. Alergia lub nietolerancja uniemożliwiająca stosowanie blokerów receptora H1 (np. difenhydramina, cetyryzyna) i blokerów H2 (np. famotydyna) stosowanych w premedykacji przeciwhistaminowej przed wstrzyknięciem kawarotolimodu.