瘤内 Cavrotolimod 联合 Pembrolizumab 或 Cemiplimab 治疗 Merkel 细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或其他晚期实体瘤患者

纳入标准：

1. 书面知情同意书。
2. 年龄≥18 岁的男性或女性。

3. 必须有晚期不能手术的组织学诊断的实体瘤。

   • 2 期默克尔细胞癌剂量扩展队列：局部晚期或转移性默克尔细胞癌
   • 2 期皮肤鳞状细胞癌剂量扩展队列：局部晚期或转移性皮肤鳞状细胞癌
   • 2 期默克尔细胞癌探索性扩展队列：局部晚期或转移性默克尔细胞癌
   • 2 期黑色素瘤探索性扩展队列：局部晚期或转移性黑色素瘤
   • 2 期皮下给药探索性队列：局部晚期或转移性实体瘤
   • 2 期肝损伤探索队列：伴有肝转移的转移性实体瘤

4. 1b 期、2 期默克尔细胞癌剂量扩展队列、2 期皮肤鳞状细胞癌剂量扩展队列、2 期默克尔细胞癌探索性扩展队列、2 期黑色素瘤探索性扩展队列：

   至少有一个肿瘤病灶可以通过触诊或超声进行重复 IT 注射。 不允许注射深部内脏病变。

   参加皮下给药队列的患者不需要适合皮下给药的病变。

5. 1b 期和 2 期黑色素瘤探索性扩张队列：

   同意提供一个或两个病灶的新活检，并同意重复活检（如果适用）。

6. 阶段 1b：

   在研究者看来，患者可能从治疗中获得临床益处，或者由于耐受性不适合特定形式的标准治疗，或者患者未能通过一种或多种既定的标准医学抗癌治疗。 允许但不要求接触抗 PD-(L)1 或抗 CTLA-4 抗体 CPI。

   2 期 Merkel 细胞癌剂量扩展队列：

   一世。 至少 avelumab、nivolumab 或 pembrolizumab 的最小周期数。 先前的抗 CTLA-4 抗体治疗，包括作为最近的先前治疗与 avelumab 或 pembrolizumab 的组合，是允许的但不是必需的。

   二.在使用 avelumab 或 pembrolizumab 治疗期间确认进行性疾病，

   2 期皮肤鳞状细胞癌剂量扩展队列

   一世。 至少 cemiplimab、nivolumab 或 pembrolizumab 的最小周期数。 之前的易普利姆玛治疗，包括作为最近的先前治疗与 cemiplimab、nivolumab 或 pembrolizumab 的组合，是允许的但不是必需的。

   二.经 cemiplimab 或 pembrolizumab 治疗后确诊的疾病进展

   2 期 MCC 和黑色素瘤探索性扩张队列和 2 期皮下给药探索性扩张队列：

   一世。抗 PD-(L)1 抗体的治疗持续时间≥8 周，作为参加本研究之前的最近一次治疗，并确认进展。 抗 PD-(L)1 用于转移性或局部晚期默克尔细胞癌或黑色素瘤。 之前的易普利姆玛治疗，包括作为最近的治疗与抗 PD-(L)1 治疗的组合，是允许的但不是必需的。

   二.抗 PD-(L)1 抗体治疗后确诊的疾病进展

7. 1b 期和 2 期黑色素瘤探索性扩张队列：

   根据 RECIST 1.1 的可评估疾病，至少有两个 RECIST 1.1 定义的目标病变。 应选择可注射和不可注射的靶病灶进行疗效评价。

8. 对于研究的第 2 阶段扩展部分，最多 4 个先前的系统治疗线用于局部晚期或转移性疾病。

   • 2 期默克尔细胞癌和黑色素瘤探索性扩张队列和 2 期皮下给药探索性队列

9. 对于有生育能力的女性患者，定义为 1) 未接受子宫切除术、双侧输卵管结扎术或双侧卵巢切除术的女性，或 2) 至少连续 12 个月未绝经[即在此期间的任何时间有月经前连续 12 个月]）：

   • 在使用 cavrotolimod、pembrolizumab 或 cemiplimab 治疗期间，以及在 cavrotolimod、pembrolizumab 或 cemiplimab 最后一剂给药后至少四个月内，愿意在使用 cavrotolimod 前至少 30 天使用以下有效避孕方法之一：

   一世。完全禁止与可能导致怀孕的伴侣发生性关系

   二.在首次服用 cavrotolimod 之前至少连续 3 个月使用激素避孕药（口服、肠胃外或经皮）

   三. 宫内避孕器

   三. 屏障避孕（即避孕套、避孕套、隔膜或含杀精剂的海绵）

   对于未进行过输精管结扎术的男性患者：

   • 在使用 cavrotolimod、pembrolizumab 或 cemiplimab 治疗期间，以及在 cavrotolimod、pembrolizumab 或 cemiplimab 最后一剂给药后至少四个月内，愿意在使用 cavrotolimod 前至少 30 天使用以下有效避孕方法之一：

   一世。完全禁止与有生育能力的女性伴侣发生性关系

   二.女性伴侣在首次服用 cavrotolimod 之前至少连续 3 个月使用激素避孕药（口服、肠胃外或经皮）

   三. 女性伴侣使用宫内节育器

   三. 屏障避孕（即避孕套、避孕套、隔膜或含杀精剂的海绵）

10. 关于 CPI 相关不良事件的历史：

    一世。将 CPI 相关的 AE（包括 irAE）解决为 G0-1，并且在首次给予 cavrotolimod 之前至少 4 周内不使用皮质类固醇来改善这些 irAE。 受控甲状腺功能减退症和受控肾上腺功能不全是该标准的例外情况，前提是剂量不超过排除标准 #13 中描述的阈值。

    二. CPI 没有 CTCAE G4 irAE 的历史记录。三. 没有来自 CPI 的 CTCAE G3 irAE 的历史记录。具有 CPI 的 CTCAE G3 irAE 病史且需要类固醇治疗不超过 12 周的患者，如果得到风险收益评估的支持并在与医疗监督员讨论后，可由研究者酌情考虑。

11. 足够的器官功能。
12. 能够并愿意遵守协议及其中的限制和评估。

排除标准：

1. 小分子或酪氨酸激酶抑制剂在卡夫罗莫德首次给药前 2 周内或 5 个半衰期（以较长者为准），化疗或生物癌症治疗前 3 周内卡夫罗莫德首次给药前 6 周内，亚硝基脲或放射性同位素在第一次给予 cavrotolimod 之前，或由于 4 周前给予癌症治疗而未从 AE 恢复到 CTCAE G1 或更好。
2. 已知对任何硫代磷酸酯寡核苷酸过敏，或以前接触过 TLR9 激动剂药物。
3. 既往对派姆单抗、cemiplimab 或另一种抗 PD-(L)1 单克隆抗体治疗有严重超敏反应。
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) >1。
5. 有症状的腹水或胸腔积液。 已接受治疗性胸腔穿刺术或腹腔穿刺术等治疗且临床稳定（定义为 2 周内不需要重复引流程序）的患有这些病症的患者可在与医疗监察员讨论后考虑。
6. 已知的活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们在第一次服用 cavrotolimod 之前至少 4 周内临床稳定，没有新的或扩大的脑转移的证据，并且在第一次服用 cavrotolimod 之前至少 14 天停用类固醇cavrotolimod。
7. 血液恶性肿瘤、恶性原发性脑肿瘤或恶性肉瘤或另一种恶性原发性实体瘤（研究中的除外）的已知病史，但以下情况除外：1) 接受过潜在治愈性治疗但没有该疾病证据的患者首次服用 cavrotolimod 前 3 年； 2) 皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、皮肤鳞状细胞癌、原位宫颈癌或其他原位癌成功根治性切除的患者； 3) 首次服用 cavrotolimod 前 3 年内不需要治疗的稳定慢性淋巴细胞白血病。
8. 在过去一年内需要或需要全身性类固醇或免疫抑制剂的重大自身免疫性疾病。 以下不是排他性的： 1) 白斑病、已解决的哮喘/特应性和局限性湿疹； 2）需要间歇使用支气管扩张剂或局部类固醇注射的情况； 3) 甲状腺功能减退症或肾上腺功能不全在激素替代治疗后稳定；或 4) 与检查点抑制剂治疗相关的 irAE，前提是满足纳入标准 #10 和排除标准 #11。
9. 在首次服用 cavrotolimod 前 15 天内使用全身性皮质类固醇治疗炎症或自身免疫症状或在 30 天内使用其他免疫抑制药物。 允许吸入和局部使用皮质类固醇。 对于甲状腺功能减退症或肾上腺功能不全，允许使用高达 10 mg/天的泼尼松或等效药物。
10. 在首次服用 cavrotolimod 之前 30 天内接受过研究产品或接受过研究设备治疗，或者将在最后一次研究药物给药后 30 天内开始任何其他研究产品或设备研究。
11. 研究者判断可能会干扰研究结果或对参与造成额外风险的任何手术或医疗状况的病史或临床证据，例如，涉及主要器官系统的快速进展或不受控制的疾病 - 血管，心脏，肺，胃肠病、妇科病、血液病、神经病、肿瘤病、肾病、内分泌病或免疫缺陷病，或有临床意义的活动性精神病或虐待病症。
12. 在研究的预计持续时间内怀孕或哺乳或计划怀孕或生育孩子，直至最后一剂 cavrotolimod、pembrolizumab 或 cemiplimab 后 4 个月。
13. 过敏或不耐受阻止使用 H1 受体阻滞剂（例如苯海拉明、西替利嗪）和 H2 受体阻滞剂（例如法莫替丁）作为卡夫托莫德注射前的抗组胺药术前用药。