Cavrotolimod intratumorale combinato con pembrolizumab o cemiplimab in pazienti con carcinoma a cellule di Merkel, carcinoma cutaneo a cellule squamose o altri tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto.
2. Maschio o femmina ≥18 anni di età.

3. Deve avere un tumore solido avanzato, inoperabile, diagnosticato istologicamente.

   • Carcinoma a cellule di Merkel di fase 2 Coorte di espansione della dose: caricinoma a cellule di Merkel localmente avanzato o metastatico
   • Carcinoma cutaneo a cellule squamose di fase 2 Coorte di espansione della dose: carcinoma cutaneo a cellule squamose localmente avanzato o metastatico
   • Carcinoma a cellule di Merkel di fase 2 Coorte di espansione esplorativa: carcinoma a cellule di Merkel localmente avanzato o metastatico
   • Coorte di espansione esplorativa del melanoma di fase 2: melanoma localmente avanzato o metastatico
   • Coorte esplorativa con dosaggio sottocutaneo di fase 2: tumori solidi localmente avanzati o metastatici
   • Coorte esplorativa di lesioni epatiche di fase 2: tumori solidi metastatici con metastasi epatiche

4. Fase 1b, coorte di espansione della dose del carcinoma a cellule di Merkel di fase 2, coorte di espansione della dose del carcinoma cutaneo a cellule squamose di fase 2, coorte di espansione esplorativa del carcinoma a cellule di Merkel di fase 2, coorte di espansione esplorativa del melanoma di fase 2:

   Almeno una lesione tumorale suscettibile di ripetute iniezioni IT tramite palpazione o ecografia. L'iniezione di lesioni viscerali profonde non è consentita.

   I pazienti arruolati nella coorte di somministrazione sottocutanea non necessitano di lesioni suscettibili di somministrazione sottocutanea.

5. Coorte di espansione esplorativa del melanoma di fase 1b e fase 2:

   Accetta di fornire una biopsia appena ottenuta di una o due lesioni e accetta di ripetere le biopsie, se applicabile.

6. Fase 1b:

   Secondo l'opinione dello sperimentatore, il paziente può trarre beneficio clinico dal trattamento o non è idoneo per una particolare forma di terapia standard a causa della tollerabilità, oppure il paziente ha fallito una o più terapie mediche antitumorali standard stabilite. L'esposizione a CPI di anticorpi anti-PD-(L)1 o anti-CTLA-4 è consentita ma non richiesta.

   Coorte di espansione della dose di carcinoma a cellule di Merkel di fase 2:

   io. Almeno un numero minimo di cicli di avelumab, nivolumab o pembrolizumab. È consentita ma non richiesta una precedente terapia con anticorpi anti-CTLA-4, inclusa la terapia precedente più recente in combinazione con avelumab o pembrolizumab.

   ii. Malattia progressiva confermata durante il trattamento con terapia con avelumab o pembrolizumab,

   Coorte di espansione della dose di carcinoma cutaneo a cellule squamose di fase 2

   io. Almeno un numero minimo di cicli di cemiplimab, nivolumab o pembrolizumab. Una precedente terapia con ipilimumab, inclusa la terapia precedente più recente in combinazione con cemiplimab, nivolumab o pembrolizumab, è consentita ma non richiesta.

   ii. Malattia progressiva confermata in terapia con cemiplimab o pembrolizumab

   Coorte di espansione esplorativa di MCC e melanoma di fase 2 e coorte di espansione esplorativa di dosaggio sottocutaneo di fase 2:

   io. Durata del trattamento con anticorpo anti-PD-(L)1 ≥8 settimane come terapia precedente più recente prima dell'arruolamento in questo studio con progressione confermata. Anti-PD-(L)1 è stato somministrato per carcinoma a cellule di Merkel metastatico o localmente avanzato o melanoma. La precedente terapia con ipilimumab, inclusa la terapia più recente in combinazione con la terapia anti-PD-(L)1, è consentita ma non richiesta.

   ii. Malattia progressiva confermata con terapia con anticorpi anti-PD-(L)1

7. Coorte di espansione esplorativa del melanoma di fase 1b e fase 2:

   Malattia valutabile secondo RECIST 1.1 con almeno due lesioni bersaglio come definito da RECIST 1.1. Sia le lesioni target iniettabili che quelle non iniettabili dovrebbero essere scelte per la valutazione dell'efficacia.

8. Per le porzioni di espansione della Fase 2 dello studio, un massimo di 4 precedenti linee di trattamento sistemico per malattia localmente avanzata o metastatica.

   • Carcinoma a cellule di Merkel di fase 2 e coorti di espansione esplorativa del melanoma e coorte esplorativa di dosaggio sottocutaneo di fase 2

9. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, definite come donne che 1) non sono state sottoposte a isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale o 2) non sono state in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi [ovvero, hanno avuto le mestruazioni in qualsiasi momento durante il precedenti 12 mesi consecutivi]):

   • Disponibilità a utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci per almeno 30 giorni prima della somministrazione di cavrotolimod, durante il trattamento con cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab e per almeno quattro mesi dopo l'ultima dose di cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab:

   io. Astinenza totale da rapporti sessuali con un partner che possono portare a una gravidanza

   ii. Contraccezione ormonale (orale, parenterale o transdermica) utilizzata per almeno 3 mesi consecutivi prima della prima dose di cavrotolimod

   iii. Dispositivo contraccettivo intrauterino

   iii. Contraccezione di barriera (cioè preservativo, cappuccio, diaframma o spugna con spermicida)

   Per i pazienti di sesso maschile che non hanno subito una vasectomia:

   • Disponibilità a utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi efficaci per almeno 30 giorni prima della somministrazione di cavrotolimod, durante il trattamento con cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab e per almeno quattro mesi dopo l'ultima dose di cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab:

   io. Astinenza totale dai rapporti sessuali con una partner femminile in età fertile

   ii. Uso da parte della partner femminile di contraccezione ormonale (orale, parenterale o transdermica) per almeno 3 mesi consecutivi prima della prima dose di cavrotolimod

   iii. Uso da parte della partner femminile del dispositivo contraccettivo intrauterino

   iii. Contraccezione di barriera (cioè preservativo, cappuccio, diaframma o spugna con spermicida)

10. Per quanto riguarda la storia degli eventi avversi correlati al CPI:

    io. Risoluzione degli eventi avversi correlati al CPI (inclusi irAE) a G0-1 ​​e nessun corticosteroide per il miglioramento di tali irAE per almeno 4 settimane prima della prima dose di cavrotolimod. L'ipotiroidismo controllato e l'insufficienza surrenalica controllata sono eccezioni a questo criterio, a condizione che le dosi non superino la soglia descritta nel criterio di esclusione n. 13.

    ii. Nessuna storia di irAE CTCAE G4 da CPI. iii. Nessuna storia di irAE CTCAE G3 da CPI. I pazienti con una storia di irAE CTCAE G3 da CPI che richiedono un trattamento con steroidi per non più di 12 settimane possono essere presi in considerazione a discrezione dello sperimentatore se supportato da una valutazione del rapporto rischio-beneficio e dopo discussione con il Medical Monitor.

11. Adeguata funzionalità degli organi.
12. In grado e disposti a rispettare il protocollo e le restrizioni e le valutazioni in esso contenute.

Criteri di esclusione:

1. Piccola molecola o inibitore della tirosin-chinasi entro 2 settimane o 5 emivite (a seconda di quale dei due sia più lungo) prima della prima dose di cavrotolimod, chemioterapia o terapia antitumorale biologica entro 3 settimane prima della prima dose di cavrotolimod, nitrosourea o radioisotopo entro 6 settimane prima della prima dose di cavrotolimod, o mancato recupero a CTCAE G1 o migliore dagli eventi avversi a causa di terapie antitumorali somministrate più di 4 settimane prima.
2. Ipersensibilità nota a qualsiasi oligonucleotide fosforotioato o precedente esposizione a un farmaco agonista TLR9.
3. Precedente grave reazione di ipersensibilità al trattamento con pembrolizumab, cemiplimab o un altro anticorpo monoclonale anti-PD-(L)1.
4. Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) >1.
5. Ascite sintomatica o versamento pleurico. Un paziente con queste condizioni che ha ricevuto un trattamento come la toracentesi terapeutica o la paracentesi ed è clinicamente stabile, definito come non richiede la ripetizione della procedura di drenaggio entro 2 settimane, può essere preso in considerazione dopo la discussione con il monitor medico.
6. Metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano clinicamente stabili per almeno 4 settimane prima della prima dose di cavrotolimod, non abbiano evidenza di metastasi cerebrali nuove o ingrandite e non steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose di cavrotolim.
7. Storia nota di neoplasia ematologica, tumore cerebrale primitivo maligno o sarcoma maligno, o di un altro tumore solido primitivo maligno (diverso da quello in fase di studio), con le seguenti eccezioni: 1) pazienti sottoposti a terapia potenzialmente curativa senza evidenza di tale malattia per 3 anni prima della prima dose di cavrotolimod; 2) pazienti sottoposti con successo a resezione definitiva di carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma cervicale in situ o altri tumori in situ; 3) leucemia linfatica cronica stabile che non richiede trattamento nei 3 anni precedenti la prima dose di cavrotolimod.
8. Malattia autoimmune significativa che richiede o ha richiesto steroidi sistemici o agenti immunosoppressori nell'ultimo anno. Le seguenti condizioni non sono escluse: 1) vitiligine, asma/atopia risolta ed eczema limitato; 2) condizioni che richiedono l'uso intermittente di broncodilatatori o iniezioni locali di steroidi; 3) ipotiroidismo o insufficienza surrenalica stabile alla sostituzione ormonale; o 4) irAE correlati alla terapia con inibitori del checkpoint, a condizione che il criterio di inclusione n. 10 e il criterio di esclusione n. 11 siano soddisfatti.
9. Uso di corticosteroidi sistemici per trattare i sintomi infiammatori o autoimmuni entro 15 giorni o altri farmaci immunosoppressori entro 30 giorni prima della prima dose di cavrotolimod. Sono consentiti corticosteroidi per via inalatoria e topici. Sono consentiti fino a 10 mg/die di prednisone o equivalente per l'ipotiroidismo o l'insufficienza surrenalica.
10. - Ha ricevuto un prodotto sperimentale o è stato trattato con un dispositivo sperimentale entro 30 giorni prima della prima dose di cavrotolimod o avvierà qualsiasi altro prodotto sperimentale o studio del dispositivo entro 30 giorni dall'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
11. Anamnesi o evidenza clinica di qualsiasi condizione medica o chirurgica che lo sperimentatore ritenga suscettibile di interferire con i risultati dello studio o rappresentare un rischio aggiuntivo nella partecipazione, ad esempio malattia rapidamente progressiva o incontrollata che coinvolge un importante sistema di organi: vascolare, cardiaco, polmonare, gastrointestinale, ginecologico, ematologico, neurologico, neoplastico, renale, endocrino o un'immunodeficienza, o disturbi psichiatrici attivi o da abuso clinicamente significativi.
12. - Gravidanza o allattamento o in attesa di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio fino a 4 mesi dopo l'ultima dose di cavrotolimod, pembrolizumab o cemiplimab.
13. Allergia o intolleranza che impediscono l'uso di bloccanti H1 (ad es. difenidramina, cetirizina) e bloccanti H2 (ad es. famotidina) usati come premedicazione antistaminica prima dell'iniezione di cavrotolimod.