Intratumoraal cavrotolimod gecombineerd met pembrolizumab of cemiplimab bij patiënten met merkelcelcarcinoom, cutaan plaveiselcelcarcinoom of andere gevorderde vaste tumoren

Inclusiecriteria:

1. Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
2. Man of vrouw ≥18 jaar.

3. Moet een vergevorderde inoperabele histologisch gediagnosticeerde solide tumor hebben.

   • Fase 2 merkelcelcarcinoom dosisuitbreidingscohort: lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom
   • Fase 2 cutaan plaveiselcelcarcinoom dosisuitbreidingscohort: lokaal gevorderd of gemetastaseerd cutaan plaveiselcelcarcinoom
   • Fase 2 merkelcelcarcinoom verkennend uitbreidingscohort: lokaal gevorderd of gemetastaseerd merkelcelcarcinoom
   • Fase 2 Melanoma Exploratory Expansion Cohort: Lokaal gevorderd of gemetastaseerd melanoom
   • Fase 2 Subcutane Dosering Verkennend Cohort: Lokaal gevorderde of gemetastaseerde solide tumoren
   • Fase 2 leverlaesie verkennend cohort: metastatische solide tumoren met levermetastasen

4. Fase 1b, fase 2 merkelcelcarcinoom dosisuitbreidingscohort, fase 2 cutaan plaveiselcelcarcinoom dosisuitbreidingscohort, fase 2 merkelcelcarcinoom verkennend uitbreidingscohort, fase 2 melanoom verkennend uitbreidingscohort:

   Ten minste één tumorlaesie die vatbaar is voor herhaalde IT-injectie via palpatie of echografie. Injectie van diepe viscerale laesies is niet toegestaan.

   Patiënten die zijn opgenomen in het cohort voor subcutane dosering hebben geen laesies nodig die vatbaar zijn voor subcutane dosering.

5. Fase 1b en fase 2 melanoom Exploratory Expansion Cohort:

   Stemt ermee in om een ​​nieuw verkregen biopsie van een of twee laesies te geven en stemt ermee in om biopsieën te herhalen, indien van toepassing.

6. Fase 1b:

   Naar de mening van de onderzoeker kan de patiënt klinisch voordeel halen uit de behandeling of komt hij niet in aanmerking voor een bepaalde vorm van standaardtherapie vanwege verdraagbaarheid, of heeft de patiënt gefaald in een of meer gevestigde standaard medische antikankertherapieën. Blootstelling aan CPI's met anti-PD-(L)1- of anti-CTLA-4-antilichamen is toegestaan, maar niet vereist.

   Fase 2 merkelcelcarcinoom dosisuitbreidingscohort:

   i. Ten minste een minimum aantal cycli van avelumab, nivolumab of pembrolizumab. Voorafgaande anti-CTLA-4-antilichaamtherapie, inclusief als meest recente voorafgaande therapie in combinatie met avelumab of pembrolizumab, is toegestaan ​​maar niet vereist.

   ii. Bevestigde progressieve ziekte tijdens behandeling met avelumab- of pembrolizumab-therapie,

   Fase 2 cutaan plaveiselcelcarcinoom dosisuitbreidingscohort

   i. Ten minste een minimum aantal cycli van cemiplimab, nivolumab of pembrolizumab. Voorafgaande behandeling met ipilimumab, inclusief als meest recente voorafgaande behandeling in combinatie met cemiplimab, nivolumab of pembrolizumab, is toegestaan ​​maar niet vereist.

   ii. Bevestigde progressieve ziekte bij behandeling met cemiplimab of pembrolizumab

   Fase 2 MCC en melanoom Exploratory Expansion Cohort en Phase 2 Subcutane Dosing Exploratory Expansion Cohort:

   i. Behandelingsduur met anti-PD-(L)1-antilichaam ≥8 weken als meest recente voorafgaande therapie voorafgaand aan opname in dit onderzoek met bevestigde progressie. Anti-PD-(L)1 werd toegediend voor gemetastaseerd of lokaal gevorderd Merkelcelcarcinoom of melanoom. Voorafgaande ipilimumab-therapie, ook als meest recente therapie in combinatie met anti-PD-(L)1-therapie, is toegestaan ​​maar niet vereist.

   ii. Bevestigde progressieve ziekte op anti-PD-(L)1-antilichaamtherapie

7. Fase 1b en fase 2 melanoom Exploratory Expansion Cohort:

   Evalueerbare ziekte volgens RECIST 1.1 met ten minste twee doellaesies zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. Zowel injecteerbare als niet-injecteerbare doellaesies moeten worden gekozen voor evaluatie van de werkzaamheid.

8. Voor de fase 2-uitbreidingsgedeelten van het onderzoek, maximaal 4 eerdere lijnen van systemische behandeling voor lokaal gevorderde of gemetastaseerde ziekte.

   • Fase 2 merkelcelcarcinoom en melanoom Exploratory Expansion Cohorts en Phase 2 Subcutane Dosing Exploratory Cohort

9. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, gedefinieerd als vrouwen die 1) geen hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan of 2) niet postmenopauzaal zijn geweest gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden [d.w.z. op enig moment tijdens de voorgaande 12 opeenvolgende maanden]):

   • Bereid zijn om een ​​van de volgende effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende ten minste 30 dagen vóór toediening van cavrotolimod, tijdens de behandeling met cavrotolimod, pembrolizumab of cemiplimab, en gedurende ten minste vier maanden na de laatste dosis cavrotolimod, pembrolizumab of cemiplimab:

   i. Totale onthouding van geslachtsgemeenschap met een partner die kan leiden tot zwangerschap

   ii. Hormonale anticonceptie (oraal, parenteraal of transdermaal) gebruikt gedurende ten minste 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod

   iii. Intra-uterien anticonceptiemiddel

   iiii. Barrière-anticonceptie (d.w.z. condoom, dop, diafragma of spons met zaaddodend middel)

   Voor mannelijke patiënten die geen vasectomie hebben ondergaan:

   • Bereid zijn om een ​​van de volgende effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende ten minste 30 dagen vóór toediening van cavrotolimod, tijdens de behandeling met cavrotolimod, pembrolizumab of cemiplimab, en gedurende ten minste vier maanden na de laatste dosis cavrotolimod, pembrolizumab of cemiplimab:

   i. Totale onthouding van geslachtsgemeenschap met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd

   ii. Gebruik door vrouwelijke partner van hormonale anticonceptie (oraal, parenteraal of transdermaal) gedurende ten minste 3 opeenvolgende maanden voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod

   iii. Gebruik door vrouwelijke partner van intra-uterien anticonceptiemiddel

   iiii. Barrière-anticonceptie (d.w.z. condoom, dop, diafragma of spons met zaaddodend middel)

10. Met betrekking tot de geschiedenis van CPI-gerelateerde bijwerkingen:

    i. Verdwijning van CPI-gerelateerde bijwerkingen (inclusief irAE's) naar G0-1 ​​en geen corticosteroïden voor de verbetering van die irAE's gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod. Gecontroleerde hypothyreoïdie en gecontroleerde bijnierinsufficiëntie zijn uitzonderingen op dit criterium, op voorwaarde dat de doses de in uitsluitingscriterium #13 beschreven drempel niet overschrijden.

    ii. Geen geschiedenis van CTCAE G4 irAE's van CPI. iii. Geen geschiedenis van CTCAE G3 irAE's van CPI. Patiënten met een voorgeschiedenis van CTCAE G3 irAE's van CPI die een behandeling met steroïden gedurende niet langer dan 12 weken nodig hebben, kunnen naar goeddunken van de onderzoeker worden overwogen, indien ondersteund door een beoordeling van de risico's en voordelen en na overleg met de medische monitor.

11. Voldoende orgaanfunctie.
12. In staat en bereid om te voldoen aan het protocol en de beperkingen en beoordelingen daarin.

Uitsluitingscriteria:

1. Klein molecuul of tyrosinekinaseremmer binnen 2 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod, chemotherapie of biologische kankertherapie binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod, nitrosoureum of radio-isotoop binnen 6 weken voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod, of niet-herstel van CTCAE G1 of beter van de bijwerkingen als gevolg van kankermedicatie die meer dan 4 weken eerder is toegediend.
2. Bekende overgevoeligheid voor een fosforothioaat-oligonucleotide of eerdere blootstelling aan een TLR9-agonist.
3. Eerdere ernstige overgevoeligheidsreactie op behandeling met pembrolizumab, cemiplimab of een ander monoklonaal anti-PD-(L)1-antilichaam.
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) >1.
5. Symptomatische ascites of pleurale effusie. Een patiënt met deze aandoeningen die een behandeling heeft ondergaan zoals therapeutische thoracentese of paracentese en klinisch stabiel is, gedefinieerd als het niet nodig hebben van een herhaalde drainageprocedure binnen 2 weken, kan worden overwogen na overleg met de medische monitor.
6. Bekende actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze klinisch stabiel zijn gedurende ten minste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod, geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenmetastasen en steroïden niet gebruiken gedurende ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van cavrotolimod. cavrotolimod.
7. Bekende voorgeschiedenis van een hematologische maligniteit, kwaadaardige primaire hersentumor of kwaadaardig sarcoom, of van een andere kwaadaardige primaire solide tumor (anders dan die in studie), met de volgende uitzonderingen: 1) patiënten die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan zonder bewijs van die ziekte gedurende 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod; 2) patiënten die met succes een definitieve resectie hebben ondergaan van basaalcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, plaveiselcelcarcinoom van de huid, in situ baarmoederhalskanker of andere in situ kankers; 3) stabiele chronische lymfatische leukemie waarvoor geen behandeling nodig was binnen 3 jaar voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod.
8. Aanzienlijke auto-immuunziekte waarvoor in het afgelopen jaar systemische steroïden of immunosuppressiva nodig waren of waren. De volgende zijn niet exclusief: 1) vitiligo, verdwenen astma/atopie en beperkt eczeem; 2) aandoeningen die intermitterend gebruik van luchtwegverwijders of lokale steroïde-injecties vereisen; 3) hypothyreoïdie of bijnierinsufficiëntie die stabiel is na hormoonvervanging; of 4) irAE's gerelateerd aan therapie met checkpointremmers, op voorwaarde dat aan inclusiecriterium #10 en exclusiecriterium #11 wordt voldaan.
9. Gebruik van systemische corticosteroïden voor de behandeling van inflammatoire of auto-immuunsymptomen binnen 15 dagen of andere immunosuppressiva binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod. Inhalatiecorticosteroïden en topische corticosteroïden zijn toegestaan. Tot 10 mg prednison of equivalent per dag is toegestaan ​​voor hypothyreoïdie of bijnierinsufficiëntie.
10. Een onderzoeksproduct ontvangen of behandeld zijn met een onderzoeksapparaat binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis cavrotolimod of een ander onderzoek naar een onderzoeksproduct of apparaat starten binnen 30 dagen na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van een chirurgische of medische aandoening waarvan de onderzoeker oordeelt dat deze waarschijnlijk de resultaten van de studie verstoort of een bijkomend risico vormt bij deelname, bijv. snel voortschrijdende of ongecontroleerde ziekte waarbij een belangrijk orgaansysteem betrokken is: gastro-intestinale, gynaecologische, hematologische, neurologische, neoplastische, renale, endocriene of een immunodeficiëntie, of klinisch significante actieve psychiatrische of misbruikstoornissen.
12. Zwanger of borstvoeding gevend of in verwachting zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek tot 4 maanden na de laatste dosis cavrotolimod, pembrolizumab of cemiplimab.
13. Allergie of intolerantie die het gebruik van H1-blokkers (bijv. Difenhydramine, cetirizine) en H2-blokkers (bijv. Famotidine) voorkomt die worden gebruikt als antihistaminicumpremedicatie voorafgaand aan cavrotolimod-injectie.