Intratumoral Cavrotolimod kombinert med Pembrolizumab eller Cemiplimab hos pasienter med Merkelcellekarsinom, kutant plateepitelkarsinom eller andre avanserte solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Skriftlig informert samtykke.
2. Mann eller kvinne ≥18 år.

3. Må ha en avansert inoperabel histologisk diagnostisert solid tumor.

   • Fase 2 Merkelcellekarsinomdoseutvidelseskohort: lokalt avansert eller metastatisk Merkelcellekarsinom
   • Fase 2 kutant plateepitelkarsinom doseutvidelseskohort: lokalt avansert eller metastatisk kutant plateepitelkarsinom
   • Fase 2 Merkelcellekarsinom Exploratory Expansion Cohort: lokalt avansert eller metastatisk Merkelcellekarsinom
   • Fase 2 Melanom Exploratory Expansion Cohort: Lokalt avansert eller metastatisk melanom
   • Fase 2 subkutan dosering Exploratory Cohort: Lokalt avanserte eller metastatiske solide svulster
   • Fase 2 Utforskende leverlesjonskohort: metastatiske solide svulster med levermetastaser

4. Fase 1b, fase 2 Merkel-cellekarsinom-dose-ekspansjonskohort, fase 2-kutan plateepitelkarsinom-dose-ekspansjonskohort, fase 2 Merkel-cellekarsinom Exploratory Expansion Cohort, Fase 2 Melanom Exploratory Expansion Cohort:

   Minst én tumorlesjon som kan gjentas IT-injeksjon via palpasjon eller ultralyd. Injeksjon av dype viscerale lesjoner er ikke tillatt.

   Pasienter som er registrert i en subkutan doseringskohort, trenger ikke lesjoner som er mottagelig for subkutan dosering.

5. Fase 1b og fase 2 melanom Exploratory Expansion Cohort:

   Godtar å gi en nyinnhentet biopsi av en eller to lesjoner, og godtar å gjenta biopsier, hvis aktuelt.

6. Fase 1b:

   Etter etterforskerens oppfatning kan pasienten ha klinisk nytte av behandlingen eller er ikke kvalifisert for en spesiell form for standardbehandling på grunn av tolerabilitet, eller pasienten mislyktes i en eller flere etablerte standard medisinske anti-kreftbehandlinger. Eksponering for anti-PD-(L)1 eller anti-CTLA-4 antistoff CPI er tillatt, men ikke nødvendig.

   Fase 2 Merkel Cell Carcinoma Dose Expansion Cohort:

   Jeg. Minst et minimum antall sykluser av avelumab, nivolumab eller pembrolizumab. Tidligere anti-CTLA-4-antistoffbehandling, inkludert som den siste tidligere behandlingen i kombinasjon med avelumab eller pembrolizumab, er tillatt, men ikke nødvendig.

   ii. Bekreftet progressiv sykdom under behandling med avelumab eller pembrolizumabbehandling,

   Fase 2 kutan plateepitelkarsinom doseutvidelseskohort

   Jeg. Minst et minimum antall sykluser med cemiplimab, nivolumab eller pembrolizumab. Tidligere behandling med ipilimumab, inkludert som siste tidligere behandling i kombinasjon med cemiplimab, nivolumab eller pembrolizumab, er tillatt, men ikke nødvendig.

   ii. Bekreftet progressiv sykdom ved behandling med cemiplimab eller pembrolizumab

   Fase 2 MCC og Melanom Exploratory Expansion Cohort og Fase 2 Subkutan Dosering Exploratory Expansion Cohort:

   Jeg. Behandlingsvarighet med anti-PD-(L)1-antistoff ≥8 uker som siste forutgående behandling før de ble inkludert i denne studien med bekreftet progresjon. Anti-PD-(L)1 ble administrert for metastatisk eller lokalt avansert Merkelcellekarsinom eller melanom. Tidligere behandling med ipilimumab, inkludert som siste behandling i kombinasjon med anti-PD-(L)1-behandling, er tillatt, men ikke nødvendig.

   ii. Bekreftet progressiv sykdom på anti-PD-(L)1 antistoffbehandling

7. Fase 1b og fase 2 melanom Exploratory Expansion Cohort:

   Evaluerbar sykdom per RECIST 1.1 med minst to mållesjoner som definert av RECIST 1.1. Både injiserbare og ikke-injiserbare mållesjoner bør velges for effektevaluering.

8. For fase 2-utvidelsesdelene av studien, maksimalt 4 tidligere linjer med systemisk behandling for lokalt avansert eller metastatisk sykdom.

   • Fase 2 Merkel celle karsinom og melanom Exploratory Expansion Cohorts og fase 2 subkutan dosering Exploratory Cohort

9. For kvinnelige pasienter i fertil alder, definert som kvinner som 1) ikke har gjennomgått hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi eller 2) ikke har vært postmenopausale i minst 12 måneder på rad [dvs. har hatt menstruasjon på noe tidspunkt i løpet av foregående 12 måneder på rad]):

   • Villig til å bruke en av følgende effektive prevensjonsmetoder i minst 30 dager før administrering av cavrotolimod, under behandling med cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab, og i minst fire måneder etter siste dose av cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab:

   Jeg. Total avholdenhet fra seksuell omgang med en partner som kan føre til graviditet

   ii. Hormonell prevensjon (oral, parenteral eller transdermal) brukt i minst 3 måneder på rad før den første dosen av cavrotolimod

   iii. Intrauterin prevensjonsanordning

   iiii. Barriereprevensjon (dvs. kondom, hette, membran eller svamp med sæddrepende middel)

   For mannlige pasienter som ikke har gjennomgått vasektomi:

   • Villig til å bruke en av følgende effektive prevensjonsmetoder i minst 30 dager før administrering av cavrotolimod, under behandling med cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab, og i minst fire måneder etter siste dose av cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab:

   Jeg. Total avholdenhet fra seksuell omgang med en kvinnelig partner i fruktbar alder

   ii. Bruk av kvinnelig partner av hormonell prevensjon (oral, parenteral eller transdermal) i minst 3 måneder på rad før den første dosen av cavrotolimod

   iii. Bruk av en kvinnelig partner av intrauterin prevensjonsutstyr

   iiii. Barriereprevensjon (dvs. kondom, hette, membran eller svamp med sæddrepende middel)

10. Angående historie med KPI-relaterte bivirkninger:

    Jeg. Oppløsning av KPI-relaterte bivirkninger (inkludert irAE) til G0-1 ​​og ingen kortikosteroider for å lindre disse irAE i minst 4 uker før den første dosen av cavrotolimod. Kontrollert hypotyreose og kontrollert binyrebarksvikt er unntak fra dette kriteriet, forutsatt at doser ikke overskrider terskelen beskrevet i eksklusjonskriterium #13.

    ii. Ingen historie med CTCAE G4 irAEs fra CPI. iii. Ingen historie med CTCAE G3 irAEs fra CPI. Pasienter med en historie med CTCAE G3 irAEs fra CPI som krever steroidbehandling i ikke mer enn 12 uker, kan vurderes etter etterforskerens skjønn dersom de støttes av en vurdering av risiko-nytte og etter diskusjon med medisinsk monitor.

11. Tilstrekkelig organfunksjon.
12. Evne og villige til å følge protokollen og restriksjonene og vurderingene i den.

Ekskluderingskriterier:

1. Småmolekylært eller tyrosinkinasehemmer innen 2 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er lengst) før den første dosen av cavrotolimod, kjemoterapi eller biologisk kreftbehandling innen 3 uker før den første dosen av cavrotolimod, nitrosourea eller radioisotop innen 6 uker før første dose av cavrotolimod, eller ikke-restitusjon til CTCAE G1 eller bedre fra bivirkningene på grunn av kreftbehandlinger administrert mer enn 4 uker tidligere.
2. Kjent overfølsomhet overfor et hvilket som helst fosfortioat-oligonukleotid, eller tidligere eksponering for et TLR9-agonistmedikament.
3. Tidligere alvorlig overfølsomhetsreaksjon på behandling med pembrolizumab, cemiplimab eller et annet anti-PD-(L)1 monoklonalt antistoff.
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) >1.
5. Symptomatisk ascites eller pleural effusjon. En pasient med disse tilstandene som har mottatt behandling som terapeutisk thoracentese eller paracentese og er klinisk stabil, definert som ikke krever gjentatt dreneringsprosedyre innen 2 uker, kan vurderes etter diskusjon med Medical Monitor.
6. Kjente aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er klinisk stabile i minst 4 uker før den første dosen av cavrotolimod, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og ikke har steroider i minst 14 dager før den første dosen av cavrotolimod.
7. Kjent historie med en hematologisk malignitet, ondartet primær hjernesvulst eller ondartet sarkom, eller med en annen ondartet primær solid tumor (annet enn det som er undersøkt), med følgende unntak: 1) pasienter som har gjennomgått potensielt kurativ terapi uten bevis for den sykdommen i 3 år før den første dosen av cavrotolimod; 2) pasienter som gjennomgikk vellykket definitiv reseksjon av basalcellekarsinom i huden, overfladisk blærekreft, plateepitelkarsinom i huden, in situ livmorhalskreft eller andre in situ kreftformer; 3) stabil kronisk lymfatisk leukemi som ikke krever behandling innen 3 år før første dose cavrotolimod.
8. Betydelig autoimmun sykdom som krever eller krever systemiske steroider eller immunsuppressive midler i løpet av det siste året. Følgende er ikke ekskluderende: 1) vitiligo, løst astma/atopi og begrenset eksem; 2) tilstander som krever periodisk bruk av bronkodilatatorer eller lokale steroidinjeksjoner; 3) hypotyreose eller binyrebarksvikt som er stabil på hormonerstatning; eller 4) irAE relatert til sjekkpunkthemmerterapi, forutsatt at inklusjonskriterium #10 og eksklusjonskriterium #11 er oppfylt.
9. Bruk av systemiske kortikosteroider for å behandle inflammatoriske eller autoimmune symptomer innen 15 dager eller andre immunsuppressive legemidler innen 30 dager før første dose cavrotolimod. Inhalerte og aktuelle kortikosteroider er tillatt. Inntil 10 mg/dag prednison eller tilsvarende er tillatt ved hypotyreose eller binyrebarksvikt.
10. Mottatt et undersøkelsesprodukt eller blitt behandlet med en undersøkelsesenhet innen 30 dager før den første dosen av cavrotolimod eller vil starte et annet undersøkelsesprodukt eller enhetsstudie innen 30 dager etter siste studiemedisin.
11. Anamnese eller kliniske bevis på enhver kirurgisk eller medisinsk tilstand som etterforskeren vurderer som sannsynlig å forstyrre resultatene av studien eller utgjøre en ekstra risiko ved å delta, for eksempel raskt progressiv eller ukontrollert sykdom som involverer et større organsystem-vaskulært, hjerte-, lunge-, gastrointestinal, gynekologisk, hematologisk, nevrologisk, neoplastisk, renal, endokrin eller en immunsvikt, eller klinisk signifikante aktive psykiatriske eller misbruksforstyrrelser.
12. Gravid eller ammer eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av studien til og med 4 måneder etter siste dose av cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab.
13. Allergi- eller intoleranseforebyggende bruk av H1-blokkere (f.eks. difenhydramin, cetirizin) og H2-blokkere (f.eks. famotidin) brukt som antihistaminpremedisinering før cavrotolimod-injeksjon.