Intratumorális cavrotolimod pembrolizumabbal vagy cemiplimabbal kombinálva Merkel-sejtes karcinómában, bőr laphámsejtes karcinómában vagy egyéb előrehaladott szilárd daganatokban szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Írásbeli beleegyezés.
2. Férfi vagy nő ≥18 éves.

3. Előrehaladott, inoperábilis szövettanilag diagnosztizált szolid tumorral kell rendelkeznie.

   • 2. fázisú Merkel-sejtes karcinóma dózisbővítő kohorsz: lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus Merkel-sejtes karcinóma
   • 2. fázisú bőr laphámsejtes karcinóma dóziskiterjesztési kohorsz: lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus bőr laphámsejtes karcinóma
   • 2. fázisú Merkel-sejtes karcinóma feltáró expanziós csoportja: lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus Merkel-sejtes karcinóma
   • 2. fázisú melanoma feltáró expanziós csoport: lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus melanoma
   • 2. fázisú szubkután adagolás felderítő kohorsz: lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus szolid daganatok
   • 2. fázisú májelváltozás feltáró kohorsz: áttétes szolid daganatok májáttétekkel

4. 1b. fázis, 2. fázis Merkel-sejtes karcinóma dózisbővítési kohorsz, 2. fázisú bőrlaphámrák dózisbővítési kohorsz, 2. fázis Merkel-sejtes karcinóma feltáró expanziós kohorsz, 2. fázis melanoma feltáró expanziós kohorsz:

   Legalább egy daganatos elváltozás, amely tapintással vagy ultrahanggal ismételt IT injekcióval kezelhető. Mély zsigeri elváltozások befecskendezése nem megengedett.

   A szubkután adagolási csoportba bevont betegeknek nincs szükségük olyan elváltozásokra, amelyek alkalmasak a szubkután adagolásra.

5. 1b. és 2. fázisú melanoma-feltáró expanziós csoport:

   Beleegyezik egy vagy két lézió újonnan kapott biopsziájának biztosítására, és beleegyezik a biopszia megismétléséhez, ha szükséges.

6. 1b fázis:

   A vizsgáló véleménye szerint a betegnek klinikai haszna származhat a kezelésből, vagy a tolerálhatóság miatt nem alkalmas a standard terápia egy bizonyos formájára, vagy a beteg egy vagy több bevett, szokásos orvosi rákellenes terápiát nem kapott. Az anti-PD-(L)1 vagy anti-CTLA-4 antitest CPI-k expozíciója megengedett, de nem kötelező.

   2. fázisú Merkel-sejtes karcinóma dózisbővítési kohorsz:

   én. Legalább minimális számú avelumab, nivolumab vagy pembrolizumab ciklus. Előzetes anti-CTLA-4 antitest terápia, beleértve a legutóbbi megelőző kezelést avelumabbal vagy pembrolizumabbal kombinálva, megengedett, de nem kötelező.

   ii. Megerősített progresszív betegség az avelumab- vagy pembrolizumab-kezelés során,

   2. fázisú bőr laphámsejtes karcinóma dózisbővítési kohorsz

   én. Legalább minimális számú cemiplimab, nivolumab vagy pembrolizumab ciklus. Előzetes ipilimumab-terápia, beleértve a legutóbbi megelőző kezelést cemiplimabbal, nivolumabbal vagy pembrolizumabbal kombinálva, megengedett, de nem kötelező.

   ii. Megerősített progresszív betegség cemiplimab vagy pembrolizumab terápia során

   2. fázisú MCC és melanoma feltáró expanziós kohorsz és 2. fázis szubkután adagolás feltáró expanziós csoportja:

   én. Az anti-PD-(L)1 antitesttel végzett kezelés időtartama ≥ 8 hét, mint a legutóbbi megelőző kezelés, mielőtt ebbe a vizsgálatba bevonták, igazolt progresszióval. Az anti-PD-(L)1-et áttétes vagy lokálisan előrehaladott Merkel-sejtes karcinóma vagy melanoma esetén adták be. Korábbi ipilimumab-terápia, beleértve a legutóbbi kezelést anti-PD-(L)1-kezeléssel kombinálva, megengedett, de nem kötelező.

   ii. Megerősített progresszív betegség anti-PD-(L)1 antitest terápia során

7. 1b. és 2. fázisú melanoma-feltáró expanziós csoport:

   Értékelhető betegség RECIST 1.1 szerint, legalább két céllézióval a RECIST 1.1 szerint. Mind az injekciós, mind a nem injekciózható célléziókat kell kiválasztani a hatékonyság értékeléséhez.

8. A vizsgálat 2. fázisú kiterjesztési szakaszaihoz legfeljebb 4 korábbi szisztémás kezelési vonal a lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség esetén.

   • 2. fázisú Merkel-sejtes karcinóma és melanoma feltáró expanziós csoportok és 2. fázisú szubkután adagolás feltáró kohorsz

9. Fogamzóképes nőbetegek, akik 1) nem estek át méheltávolításon, kétoldali petevezeték-lekötésen vagy bilaterális peteeltávolításon, vagy 2) legalább 12 egymást követő hónapig nem voltak posztmenopauzában (vagyis a menstruáció során bármikor volt menstruációjuk) megelőző 12 egymást követő hónap]):

   • Hajlandó az alábbi hatékony fogamzásgátlási módszerek valamelyikét alkalmazni legalább 30 napig a kavrotolimod alkalmazása előtt, a cavrotolimod-, pembrolizumab- vagy cemiplimab-kezelés alatt, és legalább négy hónapig a cavrotolimod, pembrolizumab vagy cemiplimab utolsó adagja után:

   én. Teljes absztinencia a partnerrel való szexuális kapcsolattól, ami terhességet okozhat

   ii. Hormonális fogamzásgátlás (orális, parenterális vagy transzdermális) legalább 3 egymást követő hónapig a cavrotolimod első adagja előtt

   iii. Méhen belüli fogamzásgátló eszköz

   iii. Fogamzásgátlás (azaz óvszer, sapka, rekeszizom vagy spermiciddel ellátott szivacs)

   Férfi betegeknél, akiknél nem volt vazektómia:

   • Hajlandó az alábbi hatékony fogamzásgátlási módszerek valamelyikét alkalmazni legalább 30 napig a kavrotolimod alkalmazása előtt, a cavrotolimod-, pembrolizumab- vagy cemiplimab-kezelés alatt, és legalább négy hónapig a cavrotolimod, pembrolizumab vagy cemiplimab utolsó adagja után:

   én. A fogamzóképes korú női partnerrel való közösüléstől való teljes tartózkodás

   ii. Hormonális fogamzásgátlás (orális, parenterális vagy transzdermális) női partnere által legalább 3 egymást követő hónapon keresztül a cavrotolimod első adagja előtt

   iii. Az intrauterin fogamzásgátló eszköz női partnere általi használata

   iii. Fogamzásgátlás (azaz óvszer, sapka, rekeszizom vagy spermiciddel ellátott szivacs)

10. A CPI-vel kapcsolatos nemkívánatos események előzményeivel kapcsolatban:

    én. A CPI-vel kapcsolatos nemkívánatos események (beleértve az irAE-ket is) feloldása G0-1-re, és kortikoszteroidok hiánya ezen irAE-k enyhítésére legalább 4 hétig a cavrotolimod első adagja előtt. A kontrollált hypothyreosis és a kontrollált mellékvese-elégtelenség kivételt képez ez alól, feltéve, hogy a dózisok nem haladják meg a 13. kizárási feltételben leírt küszöbértéket.

    ii. Nincs CTCAE G4 irAE előzménye a CPI-ből. iii. Nincs CTCAE G3 irAE előzménye a CPI-ből. A 12 hétnél nem hosszabb ideig tartó szteroid kezelést igénylő CPI-ből származó CTCAE G3 irAE kórelőzményben szereplő betegeket a vizsgáló belátása szerint figyelembe lehet venni, ha ezt a kockázat-haszon értékelés alátámasztja, és az orvosi megfigyelővel folytatott megbeszélést követően.

11. Megfelelő szervműködés.
12. Képes és hajlandó betartani a protokollt és az abban foglalt korlátozásokat és értékeléseket.

Kizárási kritériumok:

1. Kis molekulájú vagy tirozin-kináz gátló 2 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb) a kavrotolimod első adagja, kemoterápia vagy biológiai rákterápia előtt 3 héten belül a cavrotolimod, nitrosourea vagy radioizotóp első adagja előtt 6 héten belül a cavrotolimod első adagja előtt, vagy a CTCAE G1-re vagy jobbra nem tért vissza az AE-kből a több mint 4 héttel korábban alkalmazott rákterápiás szerek miatt.
2. Ismert túlérzékenység bármely foszforotioát oligonukleotiddal szemben, vagy korábbi expozíció egy TLR9 agonista gyógyszerrel.
3. Korábbi súlyos túlérzékenységi reakció pembrolizumabbal, cemiplimabbal vagy más anti-PD-(L)1 monoklonális antitesttel.
4. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport Teljesítmény Státusz (ECOG PS) >1.
5. Tünetekkel járó ascites vagy pleurális folyadékgyülem. Az orvosi monitorral folytatott megbeszélést követően mérlegelhető egy ilyen betegségben szenvedő beteg, aki olyan kezelésben részesült, mint például terápiás thoracentesis vagy paracentézis, és klinikailag stabil, azaz nem igényel 2 héten belül megismételt drenázst.
6. Ismert aktív központi idegrendszeri metasztázisok és/vagy karcinómás agyhártyagyulladás. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező betegek részt vehetnek, feltéve, hogy klinikailag stabilak legalább 4 héttel a kavrotolimod első adagja előtt, nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodó agyi áttétekre, és legalább 14 napig nem szedik a szteroidokat az első adag beadása előtt. cavrotolimod.
7. Haematológiai rosszindulatú daganat, rosszindulatú elsődleges agydaganat vagy rosszindulatú szarkóma, vagy más rosszindulatú primer szolid daganat (a vizsgálat tárgyát képezőtől eltérő) anamnézisében szerepel, az alábbi kivételekkel: 1) olyan betegek, akik potenciálisan gyógyító terápián estek át, anélkül, hogy a betegségre utaltak volna. 3 évig a cavrotolimod első adagja előtt; 2) olyan betegek, akiknél a bőr bazálissejtes karcinóma, felületes húgyhólyagrák, laphámsejtes karcinóma, in situ méhnyakrák vagy egyéb in situ daganatos megbetegedések eredményes végleges reszekciója esett át; 3) stabil, krónikus limfocitás leukémia, amely nem igényel kezelést a cavrotolimod első adagját megelőző 3 éven belül.
8. Jelentős autoimmun betegség, amely szisztémás szteroidokat vagy immunszuppresszív szereket igényel vagy igényelt az elmúlt évben. A következők nem kizáróak: 1) vitiligo, megoldódott asztma/atópia és korlátozott ekcéma; 2) hörgőtágítók vagy helyi szteroid injekciók időszakos alkalmazását igénylő állapotok; 3) pajzsmirigy alulműködés vagy mellékvese-elégtelenség, amely stabil hormonpótlásra; vagy 4) az ellenőrzőpont-gátló terápiával kapcsolatos irAE-k, feltéve, hogy a 10-es és a 11-es kizárási feltétel teljesül.
9. Szisztémás kortikoszteroidok alkalmazása gyulladásos vagy autoimmun tünetek kezelésére a cavrotolimod első adagját megelőző 15 napon belül vagy egyéb immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása 30 napon belül. Inhalációs és helyi kortikoszteroidok alkalmazása megengedett. A pajzsmirigy alulműködése vagy mellékvese-elégtelensége esetén legfeljebb 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű adag megengedett.
10. Vizsgálati készítményt kapott, vagy vizsgálati eszközzel kezelték a cavrotolimod első adagját megelőző 30 napon belül, vagy bármely más vizsgálati termék vagy eszköz vizsgálatát megkezdi az utolsó vizsgálati gyógyszer beadását követő 30 napon belül.
11. Bármely olyan műtéti vagy egészségügyi állapot előzménye vagy klinikai bizonyítéka, amelyről a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy valószínűleg befolyásolja a vizsgálat eredményeit, vagy további kockázatot jelent a részvételben, például gyorsan progresszív vagy kontrollálatlan betegség, amely jelentős szervrendszert érint – érrendszeri, szív-, tüdő-, gyomor-bélrendszeri, nőgyógyászati, hematológiai, neurológiai, daganatos, vese-, endokrin- vagy immunhiányos, vagy klinikailag jelentős aktív pszichiátriai vagy bántalmazási rendellenességek.
12. Terhes vagy szoptató, illetve teherbe esést váró vagy gyermeknemzés a vizsgálat tervezett időtartamán belül a cavrotolimod, pembrolizumab vagy cemiplimab utolsó adagját követő 4 hónapon belül.
13. Allergia vagy intolerancia megelőzi a H1-blokkolók (például difenhidramin, cetirizin) és H2-blokkolók (például famotidin) alkalmazását, amelyeket antihisztamin premedikációként használnak a cavrotolimod injekció beadása előtt.