Intratumoraalinen kavrotolimodi yhdistettynä pembrolitsumabin tai kemiplimabin kanssa potilailla, joilla on Merkel-solusyöpä, ihon okasolusyöpä tai muut pitkälle edenneet kiinteät kasvaimet

Sisällyttämiskriteerit:

1. Kirjallinen tietoinen suostumus.
2. Mies tai nainen ≥18 vuotta.

3. Hänellä on oltava pitkälle edennyt, leikkauskelvoton histologisesti diagnosoitu kiinteä kasvain.

   • Vaiheen 2 Merkel-solukarsinooman annoslaajennuskohortti: paikallisesti edennyt tai metastaattinen Merkel-solukarsinooma
   • Vaiheen 2 ihon okasolusyöpä annoslaajennuskohortti: paikallisesti edennyt tai metastaattinen ihon okasolusyöpä
   • Vaiheen 2 Merkel-solukarsinooman tutkiva laajennuskohortti: paikallisesti edennyt tai metastaattinen Merkel-solusyöpä
   • Vaiheen 2 melanooman tutkiva laajennuskohortti: Paikallisesti edennyt tai metastaattinen melanooma
   • Vaihe 2 ihonalaisen annostelun tutkiva kohortti: Paikallisesti edenneet tai metastaattiset kiinteät kasvaimet
   • Vaiheen 2 maksavaurion tutkiva kohortti: metastaattiset kiinteät kasvaimet, joissa on maksametastaaseja

4. Vaihe 1b, vaihe 2 Merkel-solukarsinooman annoksen laajennuskohortti, vaiheen 2 ihon levyepiteelikarsinooman annoslaajennuskohortti, vaiheen 2 Merkel-solukarsinooman tutkimuslaajennuskohortti, vaiheen 2 melanooman tutkiva laajennuskohortti:

   Ainakin yksi kasvainleesio, joka voidaan antaa toistuvaan IT-injektioon tunnustelun tai ultraäänen avulla. Syvien sisäelinten vaurioiden injektointi ei ole sallittua.

   Ihonalaisen annostelun kohorttiin merkityt potilaat eivät tarvitse ihonalaiseen annostukseen soveltuvia leesioita.

5. Vaiheen 1b ja vaiheen 2 melanooman tutkimuslaajennuskohortti:

   Suostuu toimittamaan äskettäin hankitun biopsian yhdestä tai kahdesta leesiosta ja suostuu toistamaan biopsiat tarvittaessa.

6. Vaihe 1b:

   Tutkijan näkemyksen mukaan potilas voi saada kliinistä hyötyä hoidosta tai hän ei ole kelvollinen tiettyyn standardihoitomuotoon siedettävyyden vuoksi tai potilas epäonnistui yhdessä tai useammassa vakiintuneessa syövänvastaisessa lääketieteellisessä terapiassa. Altistuminen anti-PD-(L)1- tai anti-CTLA-4-vasta-aine CPI:ille on sallittua, mutta ei pakollista.

   Vaiheen 2 Merkel-solukarsinoomaannoksen laajennuskohortti:

   i. Vähintään vähimmäismäärä avelumabi-, nivolumabi- tai pembrolitsumabijaksoja. Aiempi anti-CTLA-4-vasta-ainehoito, mukaan lukien viimeisin aiempi hoito yhdessä avelumabin tai pembrolitsumabin kanssa, on sallittu, mutta ei pakollinen.

   ii. varmistettu etenevä sairaus avelumabi- tai pembrolitsumabihoidon aikana,

   Vaiheen 2 ihon levyepiteelikarsinooman annoslaajennuskohortti

   i. Vähintään vähimmäismäärä kemiplimabi-, nivolumabi- tai pembrolitsumabijaksoja. Aiempi ipilimumabihoito, mukaan lukien viimeisin aiempi hoito yhdessä kemiplimabin, nivolumabin tai pembrolitsumabin kanssa, on sallittua, mutta ei pakollista.

   ii. Vahvistettu etenevä sairaus kemiplimabi- tai pembrolitsumabihoidolla

   Vaiheen 2 MCC:n ja melanooman tutkiva laajennuskohortti ja vaiheen 2 ihonalaisen annostelun tutkiva laajennuskohortti:

   i. Hoidon kesto anti-PD-(L)1-vasta-aineella ≥ 8 viikkoa viimeisimpänä edellisenä hoitona ennen osallistumista tähän tutkimukseen, jonka eteneminen on vahvistettu. Anti-PD-(L)1 annettiin metastaattisen tai paikallisesti edenneen Merkel-solukarsinooman tai melanooman hoitoon. Aiempi ipilimumabihoito, mukaan lukien viimeisin hoito yhdessä anti-PD-(L)1-hoidon kanssa, on sallittu, mutta ei pakollinen.

   ii. Vahvistettu etenevä sairaus anti-PD-(L)1-vasta-ainehoidolla

7. Vaiheen 1b ja vaiheen 2 melanooman tutkimuslaajennuskohortti:

   Arvioitavissa oleva sairaus per RECIST 1.1, jossa on vähintään kaksi kohdevauriota RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla. Sekä injektoitavat että ei-injektoitavat kohdevauriot tulee valita tehokkuuden arviointia varten.

8. Tutkimuksen 2. vaiheen laajennusosissa enintään 4 aikaisempaa systeemistä hoitolinjaa paikallisesti edenneen tai metastaattisen taudin hoitoon.

   • Vaiheen 2 Merkel-solukarsinooman ja melanooman tutkiva laajennuskohortti ja vaiheen 2 ihonalaisen annostelun tutkiva kohortti

9. Hedelmällisessä iässä olevat naispotilaat, jotka määritellään naisiksi, joille 1) ei ole tehty kohdunpoistoa, molemminpuolista munanjohtimien ligaatiota tai molemminpuolista munanpoistoleikkausta tai 2) jotka eivät ole olleet postmenopausaalisilla vähintään 12 kuukauteen peräkkäin [eli heillä on ollut kuukautisia milloin tahansa hoidon aikana. edellisen 12 peräkkäisen kuukauden aikana]):

   • halukas käyttämään jotakin seuraavista tehokkaista ehkäisymenetelmistä vähintään 30 päivän ajan ennen kavrotolimodin antamista, kavrotolimodi-, pembrolitsumabi- tai kemiplimabihoidon aikana ja vähintään neljän kuukauden ajan viimeisen kavrotolimodi-, pembrolitsumabi- tai kemiplimabi-annoksen jälkeen:

   i. Täydellinen pidättäytyminen seksistä kumppanin kanssa, mikä voi johtaa raskauteen

   ii. Hormonaalinen ehkäisy (oraalinen, parenteraalinen tai transdermaalinen), jota on käytetty vähintään 3 peräkkäisen kuukauden ajan ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta

   iii. Kohdunsisäinen ehkäisylaite

   iii. Esteehkäisy (eli kondomi, korkki, pallea tai sieni, jossa on siittiöiden torjuntaa)

   Miespotilaille, joille ei ole tehty vasektomiaa:

   • halukas käyttämään jotakin seuraavista tehokkaista ehkäisymenetelmistä vähintään 30 päivän ajan ennen kavrotolimodin antamista, kavrotolimodi-, pembrolitsumabi- tai kemiplimabihoidon aikana ja vähintään neljän kuukauden ajan viimeisen kavrotolimodi-, pembrolitsumabi- tai kemiplimabi-annoksen jälkeen:

   i. Täydellinen pidättäytyminen seksuaalisesta kanssakäymisestä hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa

   ii. Naispuolinen kumppani käyttää hormonaalista ehkäisyä (oraalista, parenteraalista tai transdermaalista) vähintään kolmen peräkkäisen kuukauden ajan ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta

   iii. Naiskumppanin käyttämä kohdunsisäistä ehkäisylaitetta

   iii. Esteehkäisy (eli kondomi, korkki, pallea tai sieni, jossa on siittiöiden torjuntaa)

10. Mitä tulee CPI:hen liittyvien haittatapahtumien historiaan:

    i. CPI:hen liittyvien haittavaikutusten (mukaan lukien irAE:t) ratkaiseminen G0-1:een eikä kortikosteroideja näiden irAE-oireiden lievittämiseksi vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta. Hallittu kilpirauhasen vajaatoiminta ja lisämunuaisten vajaatoiminta ovat poikkeuksia tästä kriteeristä edellyttäen, että annokset eivät ylitä poissulkemiskriteerissä 13 kuvattua kynnystä.

    ii. Ei historiaa CPI:n CTCAE G4 irAE:istä. iii. Ei historiaa CPI:n CTCAE G3 irAE:istä. Tutkijan harkinnan mukaan voidaan harkita potilaita, joilla on ollut CPI:n aiheuttamaa CTCAE G3 irAE:tä ja jotka vaativat steroidihoitoa korkeintaan 12 viikon ajan, jos sitä tukee riski-hyötyarvio ja keskusteltuaan Medical Monitorin kanssa.

11. Riittävä elinten toiminta.
12. Pystyy ja haluaa noudattaa protokollaa ja sen sisältämiä rajoituksia ja arvioita.

Poissulkemiskriteerit:

1. Pienimolekyylinen tai tyrosiinikinaasi-inhibiittori 2 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta, kemoterapiaa tai biologista syöpähoitoa 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä kavrotolimodi-, nitrosourea- tai radioisotooppiannosta 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta tai ei toipunut CTCAE G1:een tai parempaan haittavaikutuksista johtuen yli 4 viikkoa aikaisemmin annetuista syöpälääkkeistä.
2. Tunnettu yliherkkyys jollekin fosforotioaattioligonukleotidille tai aikaisempi altistuminen TLR9-agonistilääkkeelle.
3. Aiempi vakava yliherkkyysreaktio pembrolitsumabilla, kemiplimabilla tai muulla monoklonaalisella anti-PD-(L)1-vasta-aineella.
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) >1.
5. Oireinen askites tai pleuraeffuusio. Potilasta, jolla on näitä sairauksia ja joka on saanut hoitoa, kuten terapeuttista rintakehä- tai paracenteesia, ja joka on kliinisesti vakaa, eikä hänen määritelmänsä mukaan tarvitse toistaa vedenpoistotoimenpidettä 2 viikon sisällä, voidaan harkita lääkärin kanssa keskusteltuaan.
6. Tunnetut aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinomatoottinen aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat kliinisesti stabiileja vähintään 4 viikkoa ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta, heillä ei ole merkkejä uusista tai laajenevista aivometastaasseista ja he eivät saa steroideja vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä annosta cavrotolimod.
7. Tiedossa oleva hematologinen pahanlaatuinen kasvain, pahanlaatuinen primaarinen aivokasvain tai pahanlaatuinen sarkooma tai muu pahanlaatuinen primaarinen kiinteä kasvain (muu kuin tutkittava), seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta: 1) potilaat, joille on tehty mahdollisesti parantavaa hoitoa ilman näyttöä kyseisestä taudista 3 vuoden ajan ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta; 2) potilaat, joille on tehty ihon tyvisolukarsinooman, pinnallisen virtsarakon syövän, ihon okasolusyövän, in situ kohdunkaulan syövän tai muiden in situ syöpien lopullisen resektio; 3) stabiili krooninen lymfaattinen leukemia, joka ei vaadi hoitoa 3 vuoden sisällä ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta.
8. Merkittävä autoimmuunisairaus, joka vaatii tai vaati systeemisiä steroideja tai immunosuppressiivisia aineita viimeisen vuoden aikana. Seuraavat eivät ole poissulkevia: 1) vitiligo, parantunut astma/atopia ja rajoitettu ekseema; 2) tilat, jotka vaativat keuhkoputkia laajentavien tai paikallisten steroidi-injektioiden jaksoittaista käyttöä; 3) kilpirauhasen vajaatoiminta tai lisämunuaisen vajaatoiminta, joka on vakaa hormonikorvaushoidon aikana; tai 4) tarkistuspisteen estäjähoitoon liittyvät irAE:t edellyttäen, että sisällyttämiskriteerit #10 ja poissulkemiskriteerit #11 täyttyvät.
9. Systeemisten kortikosteroidien käyttö tulehdus- tai autoimmuunioireiden hoitoon 15 päivän sisällä tai muiden immunosuppressiivisten lääkkeiden käyttö 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta. Inhaloitavat ja paikalliset kortikosteroidit ovat sallittuja. Enintään 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa on sallittu kilpirauhasen vajaatoiminnassa tai lisämunuaisten vajaatoiminnassa.
10. Sai tutkimustuotteen tai sitä on hoidettu tutkimuslaitteella 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä kavrotolimodiannosta tai aloittaa minkä tahansa muun tutkimustuotteen tai -laitteen tutkimuksen 30 päivän kuluessa viimeisestä tutkimuslääkkeen annosta.
11. Historia tai kliininen näyttö mistä tahansa kirurgisesta tai lääketieteellisestä tilasta, jonka tutkija arvioi todennäköisesti häiritsevän tutkimuksen tuloksia tai aiheuttavan lisäriskin osallistumiseen, esim. nopeasti etenevä tai hallitsematon sairaus, johon liittyy suuri elinjärjestelmä - verisuoni, sydän, keuhko, gastrointestinaaliset, gynekologiset, hematologiset, neurologiset, neoplastiset, munuaisten, endokriiniset tai immuunipuutos tai kliinisesti merkittävät aktiiviset psykiatriset tai väärinkäyttöhäiriöt.
12. Raskaana tai imettävä tai odottava raskautta tai synnyttävänsä lapsia tutkimuksen ennakoidun keston aikana 4 kuukauden ajan viimeisen kavrotolimodi-, pembrolitsumabi- tai kemiplimabi-annoksen jälkeen.
13. Allergia tai intoleranssi estää H1-salpaajien (esim. difenhydramiini, setiritsiini) ja H2-salpaajien (esim. famotidiini) käytön, joita käytetään antihistamiinien esilääkityksenä ennen kavrotolimodi-injektiota.