Intratumoral Cavrotolimod kombineret med Pembrolizumab eller Cemiplimab hos patienter med Merkelcellekarcinom, kutan pladecellekarcinom eller andre avancerede solide tumorer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informeret samtykke.
2. Mand eller kvinde ≥18 år.

3. Skal have en fremskreden inoperabel histologisk diagnosticeret solid tumor.

   • Fase 2 Merkelcellekarcinomdosisudvidelseskohorte: lokalt fremskreden eller metastatisk Merkelcellekarcinom
   • Fase 2 kutant pladecellecarcinom dosisudvidelseskohorte: lokalt fremskreden eller metastatisk kutant pladecellecarcinom
   • Fase 2 Merkelcellekarcinom Exploratory Expansion Cohort: lokalt avanceret eller metastatisk Merkelcellecarcinom
   • Fase 2 Melanom Exploratory Expansion Cohort: Lokalt avanceret eller metastatisk melanom
   • Fase 2 subkutan dosering Exploratory Cohort: Lokalt fremskredne eller metastatiske solide tumorer
   • Fase 2 leverlæsion Exploratory Cohort: metastatiske solide tumorer med levermetastaser

4. Fase 1b, fase 2 Merkel-cellekarcinom-dosisudvidelseskohorte, fase 2-kutan pladecellecarcinom-dosisudvidelseskohorte, fase 2 Merkelcellekarcinom Exploratory Expansion Cohort, Fase 2 Melanom Exploratory Expansion-kohorte:

   Mindst én tumorlæsion, der er modtagelig for gentagen IT-injektion via palpation eller ultralyd. Injektion af dybe viscerale læsioner er ikke tilladt.

   Patienter, der er inkluderet i en subkutan doseringskohorte, har ikke brug for læsioner, der er modtagelige for subkutan dosering.

5. Fase 1b og fase 2 Melanom Exploratory Expansion Kohorte:

   Indvilliger i at give en nyligt opnået biopsi af en eller to læsioner og accepterer at gentage biopsier, hvis det er relevant.

6. Fase 1b:

   Efter investigators mening kan patienten drage klinisk fordel af behandlingen eller er ikke berettiget til en bestemt form for standardbehandling på grund af tolerabilitet, eller patienten har svigtet en eller flere etablerede standard medicinske anti-cancerterapier. Eksponering for anti-PD-(L)1 eller anti-CTLA-4 antistof CPI'er er tilladt, men ikke påkrævet.

   Fase 2 Merkelcellekarcinomdosisudvidelseskohorte:

   jeg. Mindst et minimum antal cyklusser med avelumab, nivolumab eller pembrolizumab. Forudgående anti-CTLA-4 antistofbehandling, inklusive som den seneste forudgående behandling i kombination med avelumab eller pembrolizumab, er tilladt, men ikke påkrævet.

   ii. Bekræftet progressiv sygdom under behandling med avelumab eller pembrolizumab-behandling,

   Fase 2 kutan planocellulært karcinom dosisudvidelseskohorte

   jeg. Mindst et minimum antal cyklusser af cemiplimab, nivolumab eller pembrolizumab. Forudgående behandling med ipilimumab, inklusive som den seneste forudgående behandling i kombination med cemiplimab, nivolumab eller pembrolizumab, er tilladt, men ikke påkrævet.

   ii. Bekræftet progressiv sygdom ved behandling med cemiplimab eller pembrolizumab

   Fase 2 MCC og Melanom Exploratory Expansion Cohort og Fase 2 Subkutan Dosering Exploratory Expansion Cohort:

   jeg. Behandlingsvarighed med anti-PD-(L)1-antistof ≥8 uger som den seneste forudgående behandling, før den blev optaget i denne undersøgelse med bekræftet progression. Anti-PD-(L)1 blev administreret til metastatisk eller lokalt fremskreden Merkelcellekarcinom eller melanom. Forudgående behandling med ipilimumab, inklusive som seneste behandling i kombination med anti-PD-(L)1-behandling, er tilladt, men ikke påkrævet.

   ii. Bekræftet fremadskridende sygdom på anti-PD-(L)1 antistofterapi

7. Fase 1b og fase 2 Melanom Exploratory Expansion Kohorte:

   Evaluerbar sygdom pr. RECIST 1.1 med mindst to mållæsioner som defineret af RECIST 1.1. Både injicerbare og ikke-injicerbare mållæsioner bør vælges til evaluering af effektiviteten.

8. For fase 2-udvidelsesdelene af studiet, maksimalt 4 tidligere linjer med systemisk behandling for lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom.

   • Fase 2 Merkel celle karcinom og melanom Exploratory Expansion Cohorts og fase 2 subkutan dosering Exploratory Cohort

9. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, defineret som kvinder, der 1) ikke har gennemgået en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi eller 2) ikke har været postmenopausale i mindst 12 på hinanden følgende måneder [dvs. har haft menstruation på noget tidspunkt i løbet af forud for 12 på hinanden følgende måneder]):

   • Villig til at bruge en af ​​følgende effektive præventionsmetoder i mindst 30 dage før administration af cavrotolimod, under behandling med cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab og i mindst fire måneder efter den sidste dosis af cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab:

   jeg. Total afholdenhed fra samleje med en partner, der kan resultere i graviditet

   ii. Hormonel prævention (oral, parenteral eller transdermal) brugt i mindst 3 på hinanden følgende måneder før den første dosis af cavrotolimod

   iii. Intrauterin præventionsanordning

   iiii. Barriereprævention (dvs. kondom, kasket, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel)

   For mandlige patienter, der ikke har fået foretaget en vasektomi:

   • Villig til at bruge en af ​​følgende effektive præventionsmetoder i mindst 30 dage før administration af cavrotolimod, under behandling med cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab og i mindst fire måneder efter den sidste dosis af cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab:

   jeg. Total afholdenhed fra samleje med en kvindelig partner i den fødedygtige alder

   ii. Anvendelse af en kvindelig partner af hormonel prævention (oral, parenteral eller transdermal) i mindst 3 på hinanden følgende måneder før den første dosis af cavrotolimod

   iii. Anvendelse af en kvindelig partner af intrauterin præventionsanordning

   iiii. Barriereprævention (dvs. kondom, kasket, mellemgulv eller svamp med sæddræbende middel)

10. Med hensyn til historie med CPI-relaterede bivirkninger:

    jeg. Resolution af CPI-relaterede AE'er (inklusive irAE'er) til G0-1 ​​og ingen kortikosteroider til forbedring af disse irAE'er i mindst 4 uger før den første dosis af cavrotolimod. Kontrolleret hypothyroidisme og kontrolleret binyrebarkinsufficiens er undtagelser fra dette kriterium, forudsat at doser ikke overstiger tærsklen beskrevet i eksklusionskriterium #13.

    ii. Ingen historie med CTCAE G4 irAE'er fra CPI. iii. Ingen historie med CTCAE G3 irAE'er fra CPI. Patienter med en historie med CTCAE G3 irAE'er fra CPI, der kræver steroidbehandling i højst 12 uger, kan overvejes efter investigatorens skøn, hvis de understøttes af en vurdering af fordele og risici og efter drøftelse med den medicinske monitor.

11. Tilstrækkelig organfunktion.
12. I stand til og villig til at overholde protokollen og begrænsningerne og vurderingerne heri.

Ekskluderingskriterier:

1. Lille molekyle eller tyrosinkinasehæmmer inden for 2 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længere) før den første dosis af cavrotolimod, kemoterapi eller biologisk cancerbehandling inden for 3 uger før den første dosis af cavrotolimod, nitrosourea eller radioisotop inden for 6 uger før den første dosis af cavrotolimod, eller manglende gendannelse til CTCAE G1 eller bedre fra AE'erne på grund af cancerterapi administreret mere end 4 uger tidligere.
2. Kendt overfølsomhed over for ethvert phosphorthioat-oligonukleotid eller tidligere eksponering for et TLR9-agonistlægemiddel.
3. Tidligere alvorlig overfølsomhedsreaktion på behandling med pembrolizumab, cemiplimab eller et andet anti-PD-(L)1 monoklonalt antistof.
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) >1.
5. Symptomatisk ascites eller pleural effusion. En patient med disse tilstande, som har modtaget behandling såsom terapeutisk thoracentese eller paracentese og er klinisk stabil, defineret som ikke kræver gentagen dræningsprocedure inden for 2 uger, kan overvejes efter drøftelse med lægemonitoren.
6. Kendte aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er klinisk stabile i mindst 4 uger før den første dosis af cavrotolimod, ikke har tegn på nye eller forstørrede hjernemetastaser og er ude af steroider i mindst 14 dage før den første dosis af cavrotolimod.
7. Kendt anamnese med en hæmatologisk malignitet, malign primær hjernetumor eller malignt sarkom eller en anden malign primær solid tumor (bortset fra den undersøgte), med følgende undtagelser: 1) patienter, der har gennemgået potentielt helbredende behandling uden tegn på den pågældende sygdom i 3 år før den første dosis af cavrotolimod; 2) patienter, som gennemgik vellykket definitiv resektion af basalcellecarcinom i huden, overfladisk blærecancer, pladecellecarcinom i huden, in situ cervixcancer eller andre in situ cancerformer; 3) stabil kronisk lymfatisk leukæmi, der ikke kræver behandling inden for 3 år før den første dosis af cavrotolimod.
8. Betydelig autoimmun sygdom, der kræver eller krævede systemiske steroider eller immunsuppressive midler inden for det sidste år. Følgende er ikke udelukkende: 1) vitiligo, løst astma/atopi og begrænset eksem; 2) tilstande, der kræver intermitterende brug af bronkodilatatorer eller lokale steroidinjektioner; 3) hypothyroidisme eller binyrebarkinsufficiens, der er stabil ved hormonsubstitution; eller 4) irAE'er relateret til checkpoint-hæmmerterapi, forudsat at inklusionskriteriet #10 og eksklusionskriteriet #11 er opfyldt.
9. Brug af systemiske kortikosteroider til behandling af inflammatoriske eller autoimmune symptomer inden for 15 dage eller andre immunsuppressive lægemidler inden for 30 dage før den første dosis af cavrotolimod. Inhalerede og topikale kortikosteroider er tilladt. Op til 10 mg/dag prednison eller tilsvarende er tilladt ved hypothyroidisme eller binyrebarkinsufficiens.
10. Modtaget et forsøgsprodukt eller blevet behandlet med et forsøgsudstyr inden for 30 dage før den første dosis af cavrotolimod eller vil påbegynde ethvert andet forsøgsprodukt eller -udstyrsstudie inden for 30 dage efter sidste undersøgelsesmedicin.
11. Anamnese eller kliniske beviser for enhver kirurgisk eller medicinsk tilstand, som efterforskeren vurderer som værende egnet til at interferere med undersøgelsens resultater eller udgøre en yderligere risiko ved deltagelse, f. gastrointestinale, gynækologiske, hæmatologiske, neurologiske, neoplastiske, renale, endokrine eller en immundefekt eller klinisk signifikante aktive psykiatriske eller misbrugslidelser.
12. Gravid eller ammende eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af undersøgelsen gennem 4 måneder efter den sidste dosis af cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab.
13. Allergi- eller intoleranceforebyggende brug af H1-blokkere (f.eks. diphenhydramin, cetirizin) og H2-blokkere (f.eks. famotidin) anvendt som antihistaminpræmedicinering før cavrotolimod-injektion.