Внутриопухолевое введение кавротолимода в сочетании с пембролизумабом или цемиплимабом у пациентов с карциномой Меркеля, плоскоклеточным раком кожи или другими распространенными солидными опухолями

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие.
2. Мужчина или женщина ≥18 лет.

3. Должна быть развитая неоперабельная солидная опухоль с гистологическим диагнозом.

   • Фаза 2 Карцинома клеток Меркеля, когорта увеличения дозы: местно-распространенная или метастатическая карицинома клеток Меркеля
   • Плоскоклеточный рак кожи фазы 2. Расширение дозы. Когорта: местно-распространенный или метастатический плоскоклеточный рак кожи.
   • Исследовательская расширенная когорта рака клеток Меркеля фазы 2: местно-распространенная или метастатическая карцинома клеток Меркеля
   • Когорта исследовательского расширения меланомы фазы 2: местно-распространенная или метастатическая меланома
   • Исследовательская группа по подкожному дозированию фазы 2: местно-распространенные или метастатические солидные опухоли.
   • Исследовательская когорта поражения печени фазы 2: метастатические солидные опухоли с метастазами в печень

4. Фаза 1b, Фаза 2 Когорта увеличения дозы карциномы Меркеля, Фаза 2 Когорта увеличения дозы плоскоклеточного рака кожи, Фаза 2 Исследовательская группа расширения дозы карциномы Меркеля, Исследовательская группа расширения дозы меланомы 2 фазы:

   По крайней мере, одно опухолевое образование, поддающееся повторному введению ИТ при пальпации или УЗИ. Инъекция в глубокие висцеральные поражения не допускается.

   Пациенты, включенные в когорту подкожного введения, не нуждаются в поражениях, поддающихся подкожному введению.

5. Исследовательская расширенная когорта меланомы фазы 1b и фазы 2:

   Соглашается предоставить недавно полученную биопсию одного или двух поражений и соглашается на повторные биопсии, если это применимо.

6. Фаза 1б:

   По мнению исследователя, пациент может получить клиническую пользу от лечения или ему не подходит конкретная форма стандартной терапии из-за переносимости, или пациент не прошел одну или несколько установленных стандартных медицинских противоопухолевых терапий. Воздействие CPI антител анти-PD-(L)1 или анти-CTLA-4 разрешено, но не обязательно.

   Фаза 2 Когорта увеличения дозы карциномы Меркеля:

   я. Минимум минимальное количество циклов авелумаба, ниволумаба или пембролизумаба. Предварительная терапия антителами против CTLA-4, в том числе в качестве последней предшествующей терапии в сочетании с авелумабом или пембролизумабом, разрешена, но не обязательна.

   II. Подтвержденное прогрессирование заболевания во время лечения авелумабом или пембролизумабом,

   Когорта увеличения дозы плоскоклеточного рака кожи фазы 2

   я. Минимум минимальное количество циклов цемиплимаба, ниволумаба или пембролизумаба. Предварительная терапия ипилимумабом, в том числе в качестве последней предшествующей терапии в комбинации с цемиплимабом, ниволумабом или пембролизумабом, разрешена, но не обязательна.

   II. Подтвержденное прогрессирование заболевания на фоне терапии цемиплимабом или пембролизумабом

   Исследовательская расширенная когорта MCC и меланомы фазы 2 и экспериментальная расширенная когорта подкожного дозирования фазы 2:

   я. Продолжительность лечения антителом против PD-(L)1 ≥8 недель в качестве самой последней предшествующей терапии перед включением в это исследование с подтвержденным прогрессированием. Анти-PD-(L)1 вводили при метастатической или местно-распространенной карциноме из клеток Меркеля или меланоме. Предварительная терапия ипилимумабом, в том числе в качестве последней терапии в сочетании с терапией анти-PD-(L)1, разрешена, но не обязательна.

   II. Подтвержденное прогрессирующее заболевание на фоне терапии антителами против PD-(L)1

7. Исследовательская расширенная когорта меланомы фазы 1b и фазы 2:

   Поддающееся оценке заболевание согласно RECIST 1.1 с не менее чем двумя целевыми поражениями, как определено в RECIST 1.1. Для оценки эффективности следует выбирать как инъекционные, так и неинъекционные поражения-мишени.

8. Для частей расширения фазы 2 исследования максимум 4 предшествующие линии системного лечения местно-распространенного или метастатического заболевания.

   • Исследовательская расширенная когорта 2-й фазы карциномы Меркеля и меланомы и экспериментальная когорта 2-й фазы подкожного дозирования

9. Для пациенток детородного возраста, определяемых как женщины, которые 1) не подвергались гистерэктомии, двусторонней перевязке маточных труб или двусторонней овариэктомии или 2) не находились в постменопаузе в течение как минимум 12 месяцев подряд [т.е. имели менструации в любое время в течение предыдущие 12 месяцев подряд]):

   • Готовы использовать один из следующих эффективных методов контрацепции в течение как минимум 30 дней до введения кавротолимода, во время лечения кавротолимодом, пембролизумабом или цемиплимабом и в течение как минимум четырех месяцев после последней дозы кавротолимода, пембролизумаба или цемиплимаба:

   я. Полное воздержание от половых контактов с партнером, которые могут привести к беременности

   II. Гормональная контрацепция (пероральная, парентеральная или трансдермальная), используемая в течение как минимум 3 месяцев подряд до первой дозы кавротолимода.

   III. Внутриматочное противозачаточное средство

   ииии. Барьерная контрацепция (например, презерватив, колпачок, диафрагма или губка со спермицидом)

   Для пациентов мужского пола, у которых не было вазэктомии:

   • Готовы использовать один из следующих эффективных методов контрацепции в течение как минимум 30 дней до введения кавротолимода, во время лечения кавротолимодом, пембролизумабом или цемиплимабом и в течение как минимум четырех месяцев после последней дозы кавротолимода, пембролизумаба или цемиплимаба:

   я. Полное воздержание от половых контактов с партнершей детородного возраста

   II. Использование партнером-женщиной гормональной контрацепции (пероральной, парентеральной или трансдермальной) в течение не менее 3 месяцев подряд до первой дозы кавротолимода.

   III. Использование женщиной-партнером внутриматочных противозачаточных средств

   ииии. Барьерная контрацепция (например, презерватив, колпачок, диафрагма или губка со спермицидом)

10. Относительно истории нежелательных явлений, связанных с CPI:

    я. Разрешение нежелательных явлений, связанных с ИПН (включая ИРЯ), до G0-1 ​​и отсутствие кортикостероидов для улучшения этих ИРЯ в течение как минимум 4 недель до первой дозы кавротолимода. Контролируемый гипотиреоз и контролируемая надпочечниковая недостаточность являются исключениями из этого критерия при условии, что дозы не превышают порог, указанный в критерии исключения № 13.

    II. Нет истории CTCAE G4 irAE от CPI. III. Нет истории CTCAE G3 irAE от CPI. Пациенты с историей CTCAE G3 irAE от CPI, требующие лечения стероидами в течение не более 12 недель, могут быть рассмотрены по усмотрению исследователя, если это подтверждается оценкой соотношения риска и пользы и после обсуждения с медицинским монитором.

11. Адекватная функция органов.
12. Способен и желает соблюдать протокол, а также содержащиеся в нем ограничения и оценки.

Критерий исключения:

1. Низкомолекулярный ингибитор или ингибитор тирозинкиназы в течение 2 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы кавротолимода, химиотерапии или биологической терапии рака в течение 3 недель до первой дозы кавротолимода, нитромочевины или радиоизотопа в течение 6 недель до первой дозы кавротолимода, или отсутствие восстановления до CTCAE G1 или выше из-за нежелательных явлений из-за противораковых терапевтических средств, введенных более чем за 4 недели до этого.
2. Известная гиперчувствительность к любому фосфоротиоатному олигонуклеотиду или предшествующее воздействие препарата-агониста TLR9.
3. Предыдущая тяжелая реакция гиперчувствительности на лечение пембролизумабом, цемиплимабом или другим моноклональным антителом против PD-(L)1.
4. Состояние эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) >1.
5. Симптоматический асцит или плеврит. Пациент с этими состояниями, получивший лечение, такое как терапевтический торакоцентез или парацентез, и клинически стабильный, определяемый как не требующий повторной процедуры дренирования в течение 2 недель, может быть рассмотрен после обсуждения с медицинским монитором.
6. Известные активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они клинически стабильны в течение по крайней мере 4 недель до первой дозы кавротолимода, не имеют признаков новых или увеличивающихся метастазов в головной мозг и не принимают стероиды в течение по крайней мере 14 дней до первой дозы кавротолимода. кавротолимод.
7. Наличие в анамнезе гематологического злокачественного новообразования, злокачественной первичной опухоли головного мозга или злокачественной саркомы или другой злокачественной первичной солидной опухоли (кроме исследуемой), за следующими исключениями: 1) пациенты, прошедшие потенциально излечивающую терапию без признаков этого заболевания за 3 года до первой дозы кавротолимода; 2) пациенты, перенесшие успешную окончательную резекцию базальноклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря, плоскоклеточного рака кожи, рака шейки матки in situ или других видов рака in situ; 3) стабильный хронический лимфолейкоз, не требующий лечения в течение 3 лет до введения первой дозы кавротолимода.
8. Значительное аутоиммунное заболевание, требующее или требующее системных стероидов или иммунодепрессантов в течение последнего года. Следующие не являются исключением: 1) витилиго, разрешившаяся астма/атопия и ограниченная экзема; 2) состояния, требующие периодического применения бронходилататоров или местных инъекций стероидов; 3) гипотиреоз или надпочечниковая недостаточность, устойчивые при заместительной гормональной терапии; или 4) нежелательные явления, связанные с терапией ингибиторами контрольных точек, при условии соблюдения критерия включения №10 и критерия исключения №11.
9. Использование системных кортикостероидов для лечения воспалительных или аутоиммунных симптомов в течение 15 дней или других иммунодепрессантов в течение 30 дней до первой дозы кавротолимода. Разрешены ингаляционные и местные кортикостероиды. При гипотиреозе или надпочечниковой недостаточности разрешено до 10 мг/сут преднизолона или его эквивалента.
10. Получал исследуемый продукт или лечился с помощью исследуемого устройства в течение 30 дней до первой дозы кавротолимода или будет начинать любое другое исследование исследуемого продукта или устройства в течение 30 дней после последнего введения исследуемого препарата.
11. Анамнез или клинические данные любого хирургического или медицинского состояния, которое, по мнению исследователя, может повлиять на результаты исследования или создать дополнительный риск при участии, например, быстро прогрессирующее или неконтролируемое заболевание, затрагивающее основные системы органов — сосудистую, сердечную, легочную, желудочно-кишечный, гинекологический, гематологический, неврологический, неопластический, почечный, эндокринный или иммунодефицит, или клинически значимые активные психические расстройства или расстройства, связанные с злоупотреблением.
12. Беременные или кормящие грудью или ожидающие зачатия или отцы детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования в течение 4 месяцев после последней дозы кавротолимода, пембролизумаба или цемиплимаба.
13. Аллергия или непереносимость, препятствующая использованию блокаторов H1 (например, дифенгидрамин, цетиризин) и блокаторов H2 (например, фамотидин), используемых в качестве антигистаминной премедикации перед инъекцией кавротолимода.