Intratumoral Cavrotolimod kombinerat med Pembrolizumab eller Cemiplimab hos patienter med Merkelcellscancer, kutant skivepitelcancer eller andra avancerade solida tumörer

Inklusionskriterier:

1. Skriftligt informerat samtycke.
2. Man eller kvinna ≥18 år.

3. Måste ha en avancerad inoperabel histologiskt diagnostiserad solid tumör.

   • Fas 2 Merkelcellskarcinom dosexpansionskohort: lokalt avancerad eller metastaserad Merkelcellskaricinom
   • Fas 2 kutant skivepitelcancer dosexpansionskohort: lokalt avancerad eller metastaserad kutant skivepitelcancer
   • Fas 2 Merkelcellskarcinom Exploratory Expansion Cohort: lokalt avancerad eller metastaserad Merkelcellscancer
   • Fas 2 Melanom Exploratory Expansion Cohort: Lokalt avancerat eller metastaserande melanom
   • Fas 2 subkutan dosering Exploratory Cohort: Lokalt avancerade eller metastaserande solida tumörer
   • Fas 2 leverskada Exploratory Cohort: metastaserande solida tumörer med levermetastaser

4. Fas 1b, fas 2 Merkelcellskarcinom dosexpansionskohort, fas 2 kutan skivepitelcancer dosexpansionskohort, fas 2 Merkelcellskarcinom Exploratory Expansion Cohort, fas 2 melanomexpansionskohort:

   Minst en tumörskada som är mottaglig för upprepad IT-injektion via palpation eller ultraljud. Injektion av djupa viscerala lesioner är inte tillåten.

   Patienter som är inskrivna i en subkutan doseringskohort behöver inte lesioner som är mottagliga för subkutan dosering.

5. Fas 1b och Fas 2 Melanom Exploratory Expansion Kohort:

   Går med på att tillhandahålla en nyinhämtad biopsi av en eller två lesioner och samtycker till att upprepa biopsier, om tillämpligt.

6. Fas 1b:

   Enligt utredarens uppfattning kan patienten dra klinisk nytta av behandlingen eller är inte berättigad till en viss form av standardterapi på grund av tolerabilitet, eller så misslyckades patienten med en eller flera etablerade standardmedicinska anti-cancerterapier. Exponering för anti-PD-(L)1- eller anti-CTLA-4-antikropps-CPI är tillåten men krävs inte.

   Fas 2 Merkelcellskarcinom dosexpansionskohort:

   i. Åtminstone ett minsta antal cykler av avelumab, nivolumab eller pembrolizumab. Tidigare anti-CTLA-4-antikroppsterapi, inklusive som den senaste föregående behandlingen i kombination med avelumab eller pembrolizumab, är tillåten men inte nödvändig.

   ii. Bekräftad progressiv sjukdom under behandling med avelumab eller pembrolizumab,

   Fas 2 kutan skivepitelcancer Dosexpansionskohort

   i. Åtminstone ett minsta antal cykler av cemiplimab, nivolumab eller pembrolizumab. Tidigare behandling med ipilimumab, inklusive som den senaste föregående behandlingen i kombination med cemiplimab, nivolumab eller pembrolizumab, är tillåten men krävs inte.

   ii. Bekräftad progressiv sjukdom vid behandling med cemiplimab eller pembrolizumab

   Fas 2 MCC och Melanom Exploratory Expansion Cohort och Fas 2 Subkutan Dos Exploratory Expansion Cohort:

   i. Behandlingslängd med anti-PD-(L)1-antikropp ≥8 veckor som den senaste föregående behandlingen innan den inkluderades i denna studie med bekräftad progression. Anti-PD-(L)1 administrerades för metastaserande eller lokalt avancerad Merkelcellscancer eller melanom. Tidigare behandling med ipilimumab, inklusive som senaste behandling i kombination med anti-PD-(L)1-behandling, är tillåten men inte nödvändig.

   ii. Bekräftad progressiv sjukdom vid anti-PD-(L)1-antikroppsterapi

7. Fas 1b och Fas 2 Melanom Exploratory Expansion Kohort:

   Evaluerbar sjukdom per RECIST 1.1 med minst två målskador enligt definitionen i RECIST 1.1. Både injicerbara och icke-injicerbara målskador bör väljas för utvärdering av effekten.

8. För fas 2-expansionsdelarna av studien, maximalt 4 tidigare rader av systemisk behandling för lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom.

   • Fas 2 Merkelcellskarcinom och melanom Exploratory Expansion Cohorts och Fas 2 Subkutan Dos Exploratory Cohort

9. För kvinnliga fertila patienter, definierade som kvinnor som 1) inte har genomgått en hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi eller 2) inte har varit postmenopausala under minst 12 månader i följd [dvs. har haft mens någon gång under föregående 12 månader i följd]):

   • Villig att använda en av följande effektiva preventivmetoder i minst 30 dagar före administrering av cavrotolimod, under behandling med cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab, och i minst fyra månader efter den sista dosen av cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab:

   i. Total avhållsamhet från sexuellt umgänge med en partner som kan leda till graviditet

   ii. Hormonell preventivmetod (oral, parenteral eller transdermal) använd under minst 3 månader i följd före den första dosen av cavrotolimod

   iii. Intrauterin preventivmedel

   iiii. Barriärpreventivmedel (d.v.s. kondom, mössa, diafragma eller svamp med spermiedödande medel)

   För manliga patienter som inte har genomgått en vasektomi:

   • Villig att använda en av följande effektiva preventivmetoder i minst 30 dagar före administrering av cavrotolimod, under behandling med cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab, och i minst fyra månader efter den sista dosen av cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab:

   i. Total avhållsamhet från sexuellt umgänge med en kvinnlig partner i fertil ålder

   ii. Används av kvinnlig partner av hormonellt preventivmedel (oralt, parenteralt eller transdermalt) under minst 3 månader i följd före den första dosen av cavrotolimod

   iii. Används av kvinnlig partner av intrauterin preventivmedel

   iiii. Barriärpreventivmedel (d.v.s. kondom, mössa, diafragma eller svamp med spermiedödande medel)

10. Angående historia av KPI-relaterade biverkningar:

    i. Upplösning av KPI-relaterade biverkningar (inklusive irAE) till G0-1 ​​och inga kortikosteroider för förbättring av dessa irAE under minst 4 veckor före den första dosen av cavrotolimod. Kontrollerad hypotyreos och kontrollerad binjurebarksvikt är undantag från detta kriterium, förutsatt att doserna inte överstiger tröskeln som beskrivs i uteslutningskriterium #13.

    ii. Ingen historia av CTCAE G4 irAEs från CPI. iii. Ingen historia av CTCAE G3 irAEs från CPI. Patienter med en historia av CTCAE G3 irAEs från CPI som kräver steroidbehandling i högst 12 veckor kan övervägas efter utredarens gottfinnande om de stöds av en bedömning av risk-nytta och efter diskussion med medicinsk monitor.

11. Tillräcklig organfunktion.
12. Kan och vill följa protokollet och begränsningarna och bedömningarna däri.

Exklusions kriterier:

1. Småmolekyler eller tyrosinkinashämmare inom 2 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) före den första dosen av cavrotolimod, kemoterapi eller biologisk cancerterapi inom 3 veckor före den första dosen av cavrotolimod, nitrosourea eller radioisotop inom 6 veckor före den första dosen av cavrotolimod, eller icke-återhämtning till CTCAE G1 eller bättre från biverkningarna på grund av cancerterapi som administrerats mer än 4 veckor tidigare.
2. Känd överkänslighet mot någon fosforotioatoligonukleotid eller tidigare exponering för ett TLR9-agonistläkemedel.
3. Tidigare allvarlig överkänslighetsreaktion mot behandling med pembrolizumab, cemiplimab eller annan anti-PD-(L)1 monoklonal antikropp.
4. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) >1.
5. Symtomatisk ascites eller pleurautgjutning. En patient med dessa tillstånd som har fått behandling såsom terapeutisk thoracentes eller paracentes och är kliniskt stabil, definierad som att den inte kräver upprepad dränering inom 2 veckor, kan övervägas efter diskussion med Medical Monitor.
6. Kända aktiva CNS-metastaser och/eller karcinomatös meningit. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta under förutsättning att de är kliniskt stabila i minst 4 veckor före den första dosen av cavrotolimod, inte har några tecken på nya eller förstorande hjärnmetastaser och är av med steroider i minst 14 dagar före den första dosen av cavrotolimod.
7. Känd historia av en hematologisk malignitet, malign primär hjärntumör eller malignt sarkom, eller av en annan malign primär solid tumör (andra än den som studeras), med följande undantag: 1) patienter som har genomgått potentiellt botande terapi utan bevis för den sjukdomen i 3 år före den första dosen av cavrotolimod; 2) patienter som genomgick framgångsrik definitiv resektion av basalcellscancer i huden, ytlig blåscancer, skivepitelcancer i huden, in situ cervixcancer eller andra in situ cancerformer; 3) stabil kronisk lymfatisk leukemi som inte kräver behandling inom 3 år före den första dosen av cavrotolimod.
8. Signifikant autoimmun sjukdom som kräver eller krävde systemiska steroider eller immunsuppressiva medel under det senaste året. Följande är inte uteslutande: 1) vitiligo, löst astma/atopi och begränsat eksem; 2) tillstånd som kräver intermittent användning av luftrörsvidgande medel eller lokala steroidinjektioner; 3) hypotyreos eller binjurebarksvikt som är stabil vid hormonersättning; eller 4) irAE relaterade till kontrollpunktshämmare, förutsatt att inklusionskriteriet #10 och uteslutningskriteriet #11 är uppfyllt.
9. Användning av systemiska kortikosteroider för att behandla inflammatoriska eller autoimmuna symtom inom 15 dagar eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 30 dagar före den första dosen av cavrotolimod. Inhalerade och topikala kortikosteroider är tillåtna. Upp till 10 mg/dag prednison eller motsvarande är tillåtet för hypotyreos eller binjurebarksvikt.
10. Fick en prövningsprodukt eller behandlades med en prövningsapparat inom 30 dagar före den första dosen av cavrotolimod eller kommer att påbörja någon annan prövningsprodukt eller apparatstudie inom 30 dagar efter den senaste studieläkemedlets administrering.
11. Historik eller kliniska bevis på något kirurgiskt eller medicinskt tillstånd som utredaren bedömer sannolikt kommer att störa resultaten av studien eller utgöra en ytterligare risk för att delta, t.ex. snabbt progressiv eller okontrollerad sjukdom som involverar ett större organsystem - vaskulärt, hjärt-, lung-, gastrointestinala, gynekologiska, hematologiska, neurologiska, neoplastiska, njur-, endokrin- eller immunbrist, eller kliniskt signifikanta aktiva psykiatriska störningar eller missbruk.
12. Gravid eller ammar eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av studien till och med 4 månader efter den sista dosen av cavrotolimod, pembrolizumab eller cemiplimab.
13. Allergi- eller intoleransförhindrande användning av H1-blockerare (t.ex. difenhydramin, cetirizin) och H2-blockerare (t.ex. famotidin) som används som antihistaminpremedicinering före cavrotolimod-injektion.