選択された固形腫瘍における M6620 (VX-970)

包含基準:

トランスレーショナル導入研究に登録する参加者:

• コホート T1 への登録の場合: 参加者は、a) 少なくとも 1 つの以前の全身療法による治療 b) NGS による ATRX 変異を伴う転移性または進行性 LMS を患っている必要があります。
• コホート T2 または T3 への登録の場合: 参加者は、標準的な治癒療法が利用できない、組織学的または細胞学的に確認された進行性固形腫瘍を患っている必要があります。
• コホート T2 への登録の場合: 参加者は切断型 ATM 変異を持っている必要があります。 テストは、DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot、またはその他の CLIA 認定方法を介して完了できます。

• コホート T3 に登録するには、参加者は以下のいずれかを持っている必要があります (検査は DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot、または CLIA 認定検査施設を通じて完了できます)。

  • 有害であると予測される、または有害であると予測される、BRCA1 または BRCA2 の生殖系列変異 (有害である/機能喪失につながることが既知または予測されている)。
  • BRCA1またはBRCA2の体細胞変異、またはBARD1、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11A、NBN、PALB2、RAD51B、RAD51C、またはRAD51Dを含む既知のHR遺伝子内の別の変異。
  • 6 倍を超える MYC 増幅。
  • FBXW7 の切断またはミスセンス変異は有害として指定されています。
  • 8 倍を超える CCNE1 増幅。
  • DFCI/BWH OncoPanel またはその他の CLIA 認定方法によって判定された ARID1A 変異。
  • 既知の HR 遺伝子内の他の (リストに記載されていない) 変異は、施設の主任研究者の承認を得て考慮される場合があります。
• コホート T4 への登録の場合: 参加者は、標準的な病理アッセイで判定された、SDHX 遺伝子の既知の変異または SDHX タンパク質の発現喪失を伴う GIST を有している必要があります。 事前の治療は必要ありません。
• 年齢 18 歳以上
• ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2 (Karnofsky [KPS] ≥ 60%、KPS 50 は許可されません)
• 参加者は生検に適した腫瘍を有しており、担当医師によると腫瘍生検の候補者である必要があります。 患者は、この研究のために新たな腫瘍生検を受ける意欲がなければなりません。
• 参加者は分析に利用できるアーカイブ組織を持っている必要があります。 トランスレーショナル導入研究に登録する利用可能なアーカイブ組織を持たない参加者は、代わりに新鮮な治療前の生検からの組織を使用することができます。

フェーズ II に登録する参加者:

• コホート 1A への登録の場合: 参加者は、以前に少なくとも 1 つの全身療法で治療された転移性または進行性の骨肉腫を持っている必要があります。
• コホート 1B への登録の場合: 参加者は、以前に少なくとも 1 つの全身療法で治療された転移性または進行性平滑筋腫を患っていなければなりません。
• コホート 2 ～ 5 への登録の場合: 参加者は、標準的な治癒療法が利用できない、組織学的または細胞学的に確認された進行性固形腫瘍を患っている必要があります。
• コホート 2 への登録の場合: 参加者は切断型 ATM 変異を持っている必要があります。 テストは、DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot、またはその他の CLIA 認定方法を介して完了できます。
• コホート 3A への登録の場合: 参加者は、有害であると予測される、または有害であると疑われる (有害/機能喪失につながることが既知または予測される) BRCA1 または BRCA2 に生殖細胞系列変異を持っている必要があります。 テストは、DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot、または CLIA 認定ラボを介して完了できます。
• コホート 3B への登録の場合: 参加者は、BRCA1 または BRCA2 に体細胞変異があるか、BARD1、BRIP1、CDK12、CHEK2、FANCA、FANCC、FANCE、FANCF、FANCM、MRE11A、NBN、PALB2、 RAD51B、RAD51C、またはRAD51D。 既知の HR 遺伝子内の他の (リストに記載されていない) 変異は、施設の主任研究者の承認を得て考慮される場合があります。
• コホート 4A への登録の場合: 参加者は、DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot、またはその他の CLIA 認定方法によって判定された、6 倍を超える MYC 増幅、または有害と指定された FBXW7 切断変異またはミスセンス変異を有している必要があります。
• コホート 4B への登録の場合: 参加者は、DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot、またはその他の CLIA 認定方法によって決定される 8 倍を超える CCNE1 増幅を持っている必要があります。
• コホート 5 への登録の場合: 参加者は、DFCI/BWH OncoPanel、MGH SNaPshot、またはその他の CLIA 認定方法によって判定された ARID1A 変異を持っている必要があります。
• コホート 1A への登録の場合: 年齢 > 12
• コホート 1B ～ 5 への登録の場合: 年齢 ≥ 18
• 16 歳以上の参加者の場合は ECOG パフォーマンス ステータス ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60%、KPS 50 は許可されない)、16 歳未満の参加者の場合は Lansky ≥ 50%
• 参加者は分析に利用できるアーカイブ組織を持っている必要があります

参加者全員:

• 参加者が突然変異状態に基づいて複数のコホートに登録できる場合、コホート登録の決定は全体の主任研究者と議論されます。 たとえば、参加者が ATM 変異と FBXW7 変異の両方を有しており、コホート 2 またはコホート 4A のいずれかに登録できる場合、どのコホートに登録するかの決定は、主任研究者全体と協力して行われます。 参加者をどのコホートに登録するかについては、研究治療を開始する前に決定する必要があります。
• 参加者はRECIST 1.1で測定可能な疾患を患っていなければなりません。
• 参加者は、以下に定義されている正常な臓器および骨髄機能を持っている必要があります。

参加者全員:

• 好中球絶対数 ≥ 1,500/mcL
• 血小板数 ≥ 100,000/mcL
• 総ビリルビン ≤ 1.5 × 年齢に対する制度上の正常上限値 (ULN)

大人の参加者 (年齢 ≥ 18 歳):

• AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 2.5 × 施設内 ULN。また

  • 肝転移がある場合は施設内 ULN の 5 倍
• 血清または血漿クレアチニン ≤ 1.5 × 施設内 ULN、または
• クレアチニン レベルが施設内 ULN の 1.5 × を超える参加者に対するコッククロフト・ゴート方程式によるクレアチニン クリアランス ≥ 60 mL/min

小児参加者（18歳未満）：

• ALT (SGPT) ≤ 3 × 制度的 (ULN)

  -この研究の目的のため、SGPT の ULN は 45 U/L と定義されます。

• 血清または血漿クレアチニン 13 ～ 15 歳の参加者: 男性 ≤ 1.5 mg/dL、女性

  ≤ 1.4 mg/dL、参加者 16 ～ 17 歳: 男性 ≤ 1.7 mg/dL、女性 ≤ 1.4 mg/dL。また

• クレアチニンクリアランス ≥ 60 mL/min/1.73 クレアチニンレベルが上記の制限値を超える参加者向けの Schwartz 式による m2

  • 発育中のヒト胎児に対する M6620 の影響は不明です。 この理由と、抗がん剤には催奇形性があることが知られているため、妊娠の可能性のある女性と男性は、研究参加前および研究期間中、適切な避妊法（ホルモン剤または避妊法、禁欲）を行うことに同意しなければなりません。参加。 女性またはそのパートナーがこの研究に参加している間に妊娠した場合、または妊娠の疑いがある場合は、直ちに主治医に通知する必要があります。 このプロトコルで治療を受けるか登録された男性は、研究前、研究参加期間中、および M6620 投与完了後 6 か月間、適切な避妊を行うことにも同意する必要があります。
  • 書面によるインフォームド・コンセント文書（未成年の場合は親または法的に権限を与えられた代理人）を理解し、署名する意欲があること。

除外基準:

• 研究参加前3週間以内（ニトロソウレアまたはマイトマイシンCの場合は6週間）以内に化学療法、免疫療法、その他の治験療法、大手術、または放射線療法を受けた参加者、または治療からグレード1以下またはベースラインまで回復していない参加者3週間以上前に投与された患者（ただし、1. 研究登録時にグレード2以下の可能性がある脱毛症および末梢神経障害、および2. 3.1に記載されておらず、臨床的に意味があるとみなされない検査異常[例: リンパ球数の減少、電解質異常]
• -研究参加から5半減期以内に経口チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）の投与を受けた参加者。
• M6620 (VX-970) を含むがこれに限定されない ATR 阻害剤による治療を受けたことがある参加者。
• 未治療の脳転移があることがわかっている参加者は、予後が悪く、神経学的およびその他の有害事象の評価を混乱させる進行性の神経機能不全を発症することが多いため、この臨床試験から除外されるべきである。 脳転移の病歴があり、治療を受け、コルチコステロイドの必要がなく、治療終了後少なくとも1か月間画像検査で安定している参加者は参加が許可されます。
• M6620と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。
• 進行中または活動性の感染症、症候性うっ血性心不全、不安定狭心症、不整脈、または研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況を含むがこれらに限定されない、制御されていない併発疾患。
• M6620 は催奇形性または流産促進作用の可能性のある薬剤であるため、妊娠中の女性はこの研究から除外されています。 母親の M6620 による治療に続発して授乳中の乳児に有害事象が発生する可能性は不明ですが、潜在的なリスクがあるため、母親が M6620 で治療されている場合は母乳育児を中止する必要があります。
• 既知の HIV 陽性参加者は、骨髄抑制療法の可能性がある治療を受けると致死的感染症のリスクが高まるため、参加資格がありません。
• 別の悪性腫瘍の病歴のある患者は、1. 3 年間無病状態を維持する患者、および 2. 適切に治療された子宮頸がん上皮内がん、非黒色腫皮膚がん（例、皮膚がん）を除いて除外されます。 基底細胞がん、扁平上皮がん）、低リスク甲状腺がん。